單用沙美特羅氟替卡松與聯(lián)合噻托溴銨治療中重度慢性阻塞性肺病的對比研究

葉建華，陳 雄，張 靜

(深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣東 深圳 518172)

單用沙美特羅氟替卡松與聯(lián)合噻托溴銨治療中重度慢性阻塞性肺病的對比研究

葉建華，陳 雄，張 靜

(深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣東 深圳 518172)

目的觀察對比單用沙美特羅/氟替卡松和沙美特羅/氟替卡松與噻托溴銨聯(lián)用治療對中重度慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的療效。方法將68例中重度穩(wěn)定期COPD患者隨機(jī)分為觀察組36例和對照組32例，對照組采用沙美特羅/氟替卡松(沙美特羅50 μg/氟替卡松500 μg)吸入；觀察組給予沙美特羅/氟替卡松與噻托溴銨(粉吸入劑18 μg×10粒)吸入，療程均為6個(gè)月。比較兩組患者治療前后的肺功能，并采用6 min步行距離(6MWD)評(píng)價(jià)其運(yùn)動(dòng)耐量，采用呼吸困難量表(MMRC)評(píng)價(jià)其呼吸困難情況。結(jié)果隨著治療時(shí)間延長，兩組患者肺功能各指標(biāo)均有改善，而且觀察組均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。兩組治療后6MWD。MMRC評(píng)分均呈上升趨勢，且觀察組較對照組更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。結(jié)論沙美特羅/氟替卡松聯(lián)合噻托溴銨治療中重度COPD效果優(yōu)于單藥舒利迭治療，可明顯改善患者肺功能、運(yùn)動(dòng)耐量及呼吸困難癥狀。

慢性阻塞性肺疾病；沙美特羅/氟替卡松；噻托溴銨

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以進(jìn)行性氣流受限為特征的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，其主要病理特征是氣道、肺實(shí)質(zhì)以及肺血管的慢性炎癥和進(jìn)行性氣流受限，在呼吸系統(tǒng)疾病中具有高發(fā)病率、高致殘率和高致死率的特點(diǎn)[1]。本病病因不明，治療的目的是為了改善氣流阻塞，緩解呼吸困難，進(jìn)而改善患者生活質(zhì)量[2]。本研究旨在觀察比較單用沙美特羅氟替卡松和沙美特羅氟替卡松與噻托溴銨聯(lián)用治療對中重度COPD患者肺功能、6 min步行距離(Six-minute walk distance，6MWD)和呼吸困難評(píng)分的影響。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南》(2013年修訂版)確立的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，并處于穩(wěn)定期患者，患者咳嗽、咳痰和氣短等癥狀輕微或者穩(wěn)定。(2)符合氣流受限嚴(yán)重程度的中-重度。中度：吸入支氣管舒張劑后，1 s用力呼氣容積(Forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)占預(yù)測值的50%～79%；重度：FEV1占預(yù)測值的30%～49%。(3)年齡大于14歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)正處于急性發(fā)作期患者；(2)近1周內(nèi)使用過支氣管擴(kuò)張劑或1個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過糖皮質(zhì)激素者；(3)支氣管擴(kuò)張。肺結(jié)核、青光眼、支氣管哮喘、肺腫瘤和前列腺肥大患者；(4)伴有嚴(yán)重肺部感染者；(5)嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；(6)孕婦及哺乳期婦女；(7)消化系統(tǒng)潰瘍者、甲狀腺功能亢進(jìn)患者；(8)對所用藥物有明確過敏史者。

1.2 臨床資料 入選患者來自2012年3月至2014年3月間我院門診的中重度穩(wěn)定期COPD患者68例，均符合上述入選與排除標(biāo)準(zhǔn)，入選患者按隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組36例和對照組32例，其中觀察組男性23例，女性13例；平均(62.2±8.9)歲；病程(16.5±7.1)年。對照組男性21例，女性11例；平均(59.7±7.5)歲；病程(17.1±6.9)年。兩組患者的一般情況和肺功能指標(biāo)包括FEV1、最大肺活量(Forced vital capacity，F(xiàn)VC)及兩者的比值(FEV1/FCV)和FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比(FEV1%Pred)等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性(見表1)。入選患者及其家屬對本研究均知情同意書，并簽訂知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較()

表1 兩組患者的一般資料比較()

組別觀察組(n=36)對照組(n=32)統(tǒng)計(jì)值P值年齡(歲) 62.2±8.9 59.7±7.5 1.244＞0.05性別（男/女，例）23/13 21/11 0.022＞0.05病程(年) 16.5±7.1 17.1±6.9 0.329＞0.05 FEV1(L) 1.13±0.13 1.15±0.14 0.611＞0.05 FCV(L) 2.26±0.21 2.34±0.22 1.533＞0.05 FEV1/FCV(%) 57.23±2.12 58.11±2.24 1.664＞0.05 FEV1%Pred 52.41±5.82 52.37±5.79 0.029＞0.05 6MWD(m) 254.1±7.6 255.4±7.8 0.695＞0.05 MMRC(分) 3.11±0.28 3.14±0.29 0.434＞0.05

1.3 治療方法 對照組僅給予沙美特羅替卡松粉吸入劑(商品名：舒利迭，葛蘭素史克公司，規(guī)格：沙美特羅50 μg/丙酸氟替卡松500 μg×60泡)吸入治療，用法：1吸/次，1次/d，吸入后漱口。觀察組給予舒利迭治療的同時(shí)，每日上午給予噻托溴銨粉吸入劑(商品名：思力華，德國勃林格殷格翰公司，規(guī)格：18 μg× 10粒)吸入，用法：1粒/次，1次/d，吸入后漱口。兩組患者治療期間可使用祛痰藥和維持量茶堿，呼吸困難明顯者可臨時(shí)使用短效β2受體激動(dòng)劑氣霧劑吸入。兩組均治療6個(gè)月，并于治療1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)進(jìn)行隨訪。

1.4 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)方法 對兩組患者治療前、治療后1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月在用藥后1 h進(jìn)行肺功能測定，包括FEV1、FCV及FEV1/FCV和FEV1% pred。采用改良的英國醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸困難量表評(píng)分(Modified medical research council，MMRC)進(jìn)行呼吸困難程度評(píng)價(jià)(0～4分)：劇烈活動(dòng)時(shí)感到呼吸困難者計(jì)0分；平地快步走或者步行爬小坡時(shí)感呼吸困難者計(jì)1分；平地行走時(shí)由于呼吸困難而比其他同齡人慢或者要停下來休息者計(jì)2分；步行大約100 m距離即要停下來休息者計(jì)3分；不能離開房屋或者換衣服時(shí)即有明顯的呼吸困難者計(jì)4分。于治療后3個(gè)月和6個(gè)月采用6 min步行試驗(yàn)(6MWT)測定治療前后患者6 min行走的最遠(yuǎn)距離。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間治療前比較采用成組設(shè)計(jì)t檢驗(yàn)；兩組間不同時(shí)間點(diǎn)重復(fù)觀察資料的比較采用重復(fù)測量的方差分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者肺功能相關(guān)指標(biāo)的比較 患者治療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月，肺功能FEV1、FCV、FEV1/ FCV和FEV1%Pred均呈上升趨勢，觀察組和對照組均如此，觀察組F值分別為52.246、48.602、45.478和50.239，均P＜0.001；對照組F值分別為 36.854、42.125、39.786和44.215，均P＜0.001。且不同時(shí)間點(diǎn)觀察組FEV1、FCV、FEV1/FCV和FEV1%的預(yù)測值均較對照組高，F(xiàn)值分別為26.239、33.254、45.891和48.516，均P＜0.001，見表2。

表2 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)變化情況比較()

表2 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)變化情況比較()

FEV1(L) FCV(L) FEV1/FCV(%) FEV1%Pred觀察組(n=36)對照組(n=32)觀察組(n=36)對照組(n=32)觀察組(n=36)對照組(n=32)觀察組(n=36)對照組(n=32) 1.13±0.13 1.15±0.14 2.26±0.21 2.34±0.22 57.23±2.12 58.11±2.24 52.41±5.82 52.37±5.79 1.38±0.21 1.28±0.17 2.58±0.29 2.47±0.26 62.28±2.41 60.24±2.35 56.79±6.04 54.12±5.98 1.53±0.26 1.41±0.22 2.74±0.32 2.61±0.30 65.89±2.53 64.35±2.45 59.24±6.12 57.89±6.05 1.69±0.31 1.54±0.26 2.86±0.35 2.73±0.31 67.18±2.79 66.02±2.56 62.26±6.28 60.03±6.18

2.2 兩組患者6 min步行距離和MMRC評(píng)分的比較 6MWD及MMRC評(píng)分治療前后不同時(shí)間之間均有顯著差異，6MWD隨著時(shí)間延長而逐漸上升，MMRC評(píng)分隨著時(shí)間延長而逐漸下降，觀察組和對照組均如此，F(xiàn)值分別為72.156和46.257，均為P＜0.001。觀察組6MWD及MMRC評(píng)分均優(yōu)于對照組，F(xiàn)值分別為39.842和46.587，均P＜0.001，見表3。

表3 兩組患者治療后6MWD和MMRC的比較()

表3 兩組患者治療后6MWD和MMRC的比較()

觀察組對照組36 32 254.1±7.6 255.4±7.8 261.7±8.2 257.5±8.0 270.2±8.4 262.4±8.1 3.11±0.28 3.14±0.29 2.12±0.33 2.45±0.36 1.33±0.23 1.52±0.29

3 討論

COPD是臨床常見慢性肺部疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不明了，一般認(rèn)為是由于氣道，肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥引起的氣道氣流受限，肺部過度充氣使殘氣量增加和吸氣容量下降，導(dǎo)致呼吸困難和運(yùn)動(dòng)能力受限[4]。本病的治療圍繞改善氣道阻力和減輕炎性反應(yīng)進(jìn)行，目標(biāo)是控制癥狀、緩解病情進(jìn)展，避免或緩解患者肺功能下降，改善患者生活質(zhì)量，降低病死率。2007年我國COPD診療指南推薦穩(wěn)定期中，重度COPD患者采用長期吸入長效β2受體激動(dòng)劑，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療；COPD全球倡議指南建議重度肺功能損害患者聯(lián)合應(yīng)用長效膽堿能受體拮抗劑治療。

舒利迭是丙酸氟替卡松和沙美特羅的混合吸入劑，沙美特羅是一種選擇性長效β2受體激動(dòng)劑，起到控制癥狀、特別是夜間癥狀的作用，其主要針對性作用于氣道平滑肌，能有效控制組胺誘導(dǎo)的支氣管收縮，而且持續(xù)時(shí)間長達(dá)12 h之久。沙美特羅可減弱過敏原引起的速發(fā)與遲發(fā)反應(yīng)，還可抑制前列腺素D2、白三烯等炎癥介質(zhì)的釋放，起到與糖皮質(zhì)激素不一樣的抗炎作用。丙酸氟替卡松是一種糖皮質(zhì)激素，有強(qiáng)效且與沙美特羅不同的抗炎作用，能改善肺功能和預(yù)防病情惡化。本藥既可以舒張支氣管，改善肺功能，又可以抑制肺部炎性反應(yīng)，其減輕患者癥狀和阻止病情進(jìn)展同時(shí)又不損害腎上腺儲(chǔ)備功能，且吸入用藥沒有全身用藥時(shí)的不良反應(yīng)。國內(nèi)外研究表明沙美特羅與丙酸氟替卡松聯(lián)合應(yīng)用能有效降低COPD患者血清可溶性細(xì)胞間粘附分子-1及可溶性E-選擇素水平，還能抑制參與破壞氣道和肺實(shí)質(zhì)的CD8+細(xì)胞和CD68+巨噬細(xì)胞的表達(dá)，具有更強(qiáng)的抗炎效果[5-6]。噻托溴銨是一種新型長效的第二代抗膽堿能藥物，是選擇性抗膽堿能類支氣管擴(kuò)張劑，能選擇性阻斷M1及M3受體，松弛支氣管平滑肌，產(chǎn)生作用持久的支氣管擴(kuò)張效果，還具有降低炎性細(xì)胞反應(yīng)、改善肺功能、緩解病情進(jìn)展的作用[7]。噻托溴銨起效相對緩慢，但長期規(guī)律吸入，效果顯著。國外研究表明噻托溴銨能減輕氣體閉陷，增加深吸氣量，提高FEV1谷值和峰值，還可以改善靜息和運(yùn)動(dòng)時(shí)的肺過度充氣狀況，緩解呼吸困難，提高運(yùn)動(dòng)耐量，改善生活質(zhì)量[8]。因此本藥是COPD全球倡議指南推薦COPD維持治療的一線藥物。研究已表明將β2受體激動(dòng)劑、抗膽堿能藥物和糖皮質(zhì)激素三種藥物聯(lián)合吸入COPD，可以增強(qiáng)支氣管擴(kuò)張療效，還兼顧糖皮質(zhì)激素的協(xié)同作用，從不同機(jī)制入手改善COPD患者的肺功能，提高治療效果[9-10]。

本研究對單用沙美特羅/氟替卡松和沙美特羅/氟替卡松與噻托溴銨聯(lián)用治療中重度COPD患者的肺功能及6 min步行距離和MMRC評(píng)分進(jìn)行對比分析。結(jié)果顯示，觀察組治療后6個(gè)月肺功能FEV1、 FCV、FEV1/FCV和FEV1%Pred均呈上升趨勢，且不同時(shí)間點(diǎn)觀察組FEV1、FCV、FEV1/FCV和FEV1%的預(yù)測值均較對照組高，提示兩者聯(lián)合用藥改善肺功能的效果優(yōu)于單用舒利迭治療。同時(shí)，本研究對治療前后觀察組和對照組在6MWD、MMRC的評(píng)分進(jìn)行比較，兩組均較治療前改善。治療后兩組患者6MWD及MMRC評(píng)分均隨著時(shí)間延長而逐漸上升，且觀察組優(yōu)于對照組，提示單用舒利迭及舒利迭和思力華聯(lián)合治療對中重度COPD均能有效，聯(lián)合用藥效果更佳，與其他相關(guān)研究結(jié)果一致[11-12]。

綜上所述，沙美特羅/氟替卡松與噻托溴銨聯(lián)用治療中重度COPD，從多方面、多角度、不同機(jī)制入手，改善患者肺功能、緩解呼吸困難癥狀以及增加運(yùn)動(dòng)耐量，從而改善其生活質(zhì)量，值得推廣應(yīng)用。

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Comparative study of effect of Salmeterol/Fluticasone only and Salmeterol/Fluticasone in combination with

Tiotropium Bromide in treatment of moderate-severe chronic obstructive pulmonary disease. YE Jian-hua, CHEN Xiong,ZHANG Jing.Department of Respiratory Medicine，Longgang People's Hospital of Shenzhen,Shenzhen 518172,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo explore the curative effect of Salmeterol/Fluticasone only and Salmeterol/Fluticasone in combination with Tiotropium Bromide in treatment of moderate-severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD).MethodsSixty-eight patients with moderate-severe COPD were randomly divided into observation group (36 cases)and control group(32 cases).The observation group was given Salmeterol 50 μg/Fluticason 500 μg, comined with Tiotropium Bromide;the control group was given only Salmeterol 50 μg/Fluticason 500 μg.The course were both 6 months.Indexes of lung function,6-minute walk distance(6MWD)and modified medicalresearch council (MMRC)were measured before and after treatment.ResultsWith the time prolonged,all indexes of lung function were improved,and the indexes in observation group were all better those in control group(P＜0.001).Rising tendency of 6MWD and MMRC score was found in both groups after treatment,and the tendency in observation group was more obvious than that in control group(P＜0.001).ConclusionSalmeterol/Fluticasone in combination with Tiotropium Bromide are more effective than only Salmeterol/Fluticasone in treatment of patients with moderate-severe COPD, which can improve the lung function,exercise tolerance and symptoms of dyspnea.

Chronic obstructive pulmonary disease;Salmeterol/Fluticasone;Tiotropium Bromide

R563

A

1003—6350（2014）23—3455—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.23.1351

2014-06-10)

葉建華。E-mail：yejianhua19@126.com