大型雙盲臨床試驗(yàn)中藥安慰劑制備方法及效果評(píng)價(jià)研究

楊婷婷

(連云港市第一人民醫(yī)院,江蘇 連云港 222000)

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大型雙盲臨床試驗(yàn)中藥安慰劑制備方法及效果評(píng)價(jià)研究

楊婷婷

(連云港市第一人民醫(yī)院,江蘇 連云港 222000)

目的：對(duì)大型雙盲臨床試驗(yàn)中藥安慰劑制備方法及效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。方法：以“冠心病方(協(xié)定)(免煎顆粒)”安慰劑的研制為例，采取盲法測(cè)試，由10名廠家工作人員、10名醫(yī)務(wù)評(píng)價(jià)員、22例病人獨(dú)立對(duì)安慰劑的顏色、外觀、氣味進(jìn)行評(píng)價(jià)，并在表格內(nèi)填寫(xiě)評(píng)分。結(jié)果：安慰劑與冠心病方在氣味方面存在一定差別，顆粒溶解前后的外觀、口味、顏色等基本相似。模擬臨床試驗(yàn)和大型雙盲臨床試驗(yàn)中藥安慰劑結(jié)果表明，安慰劑不易被破盲。結(jié)論：在雙盲試驗(yàn)過(guò)程中，需對(duì)試驗(yàn)步驟及制備方法進(jìn)行合理設(shè)計(jì)，并規(guī)范盲法評(píng)價(jià)方法，確保雙盲法成功實(shí)施。

中藥安慰劑;冠心病方;免煎顆粒;制備方法;雙盲臨床試驗(yàn);效果評(píng)價(jià)

在貫徹中藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的盲法原則時(shí)，安慰劑被當(dāng)作對(duì)照物，必須滿足與治療藥在顏色、外觀和氣味上一致。由于中藥安慰劑的成分性質(zhì)比較復(fù)雜，中藥具有獨(dú)特的氣味、色澤和口感等，人工模擬制作出與其口味、外觀和氣味一致的安慰劑，難度較大。本研究經(jīng)過(guò)對(duì)臨床研究用藥“冠心病方(協(xié)定)(免煎顆粒)”安慰劑的研制方法進(jìn)行探索，并對(duì)中藥安慰劑的效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，具體報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 原料篩選

安慰劑是一種模擬藥物，其感觀類似劑型，其顏色、大小、口味、氣味和重量等均與實(shí)驗(yàn)藥物一致，但無(wú)實(shí)驗(yàn)藥物所含的有效成分。中藥制劑處方中含有半夏、人參和陳皮等成分，與淀粉、糊精、麥芽糊精和乳糖等輔料相比，淀粉、糊精等水溶性、口感和可壓性都較差；乳糖的溶化性和成型性較好，但甜味較濃；麥芽糊精的溶化性、口感和成型性都很理想。因此，麥芽糊精經(jīng)常被用作安慰劑的基質(zhì)。而食用色素中焦糖色素、日落黃色素、檸檬黃色素和莧菜紅等能當(dāng)作矯色劑，制備出的安慰劑，其外觀為淺棕色。矯味劑可選擇食品添加劑苦味劑。安慰劑在制備中，調(diào)味劑與著色劑的選擇需按照國(guó)家《藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》及《食品添加劑使用衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》[1]等執(zhí)行。

1.2 原料配比

如果原料配伍的比例不同，那么制成品的口味及顏色會(huì)受到較大影響。特別是矯色劑配伍的比例，一旦出現(xiàn)細(xì)微變化均會(huì)使試驗(yàn)結(jié)果發(fā)生很大改變，通過(guò)多次配比的篩選，可選擇日落黃色素和苦味劑各0.04%、焦糖色素2%、檸檬黃色素0.35%及麥芽糊精，將其加水溶解之后噴霧得到噴干粉，制成顆粒，得到的安慰劑顆粒在顏色和味道(苦味)上，與試驗(yàn)藥品的顆粒顏色、相應(yīng)比例溶解之后的湯液顏色等基本接近。

1.3 氣味選擇

通過(guò)反復(fù)比較和試驗(yàn)，采用0.03%陳皮香精，用倍它環(huán)糊精包合之后，再加入噴干粉內(nèi)，加開(kāi)水溶化之后，其香味基本與試驗(yàn)藥物相同。

1.4 效果評(píng)價(jià)指標(biāo)確立

本研究中使用安慰劑，其目的是為避免偏倚，盡量降低試驗(yàn)者在盲法實(shí)施中出現(xiàn)的破盲，所以安慰劑的制作結(jié)果需讓患者在服用時(shí)，不會(huì)質(zhì)疑其外觀(顏色)和口味。本研究涉及的安慰劑，其規(guī)格、包裝與臨床試驗(yàn)的藥物一樣，均需采取統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，故對(duì)安慰劑評(píng)價(jià)的重點(diǎn)，就是關(guān)注安慰劑的外觀、顏色和口味等是否會(huì)被實(shí)驗(yàn)者識(shí)破。國(guó)內(nèi)評(píng)價(jià)中藥安慰劑的效果無(wú)確切標(biāo)準(zhǔn)，因此本研究參考的主要文獻(xiàn)為王雪峰等的《中藥臨床試驗(yàn)研究安慰劑制作初探》中所用的盲法測(cè)試法，并設(shè)定人工打分法，即取小部分試驗(yàn)藥為樣品，再取部分試驗(yàn)藥和安慰劑進(jìn)行分裝，經(jīng)隨機(jī)法分別將其標(biāo)注為Ⅰ藥和Ⅱ藥，評(píng)判者對(duì)兩者的外觀、口味等實(shí)施評(píng)價(jià)，然后在表格內(nèi)記錄評(píng)分。評(píng)價(jià)人員由10名廠家工作人員、10名醫(yī)務(wù)評(píng)價(jià)員、22名病人組成。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為：與樣品完全一致：10.0分；與樣品比較相似：7.5分；不確定：5.0分；差異較大：2.5分；完全不一樣：0分。在兩個(gè)等級(jí)之間時(shí)需根據(jù)評(píng)分者的具體狀況打分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 廠方工作人員評(píng)分結(jié)果

分別由安慰劑研制廠家的10名工作人員，對(duì)實(shí)驗(yàn)制成品溶解前后的外觀、顏色及氣味等進(jìn)行綜合評(píng)分，將安慰劑氣味、顏色和外觀等綜合評(píng)分與受試藥進(jìn)行比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示也許會(huì)破盲。故廠家在改進(jìn)安慰劑制作方法后，重點(diǎn)放在矯色劑配伍比例上，使安慰劑和冠心病方(免煎顆粒)沖劑在外觀上相似，第2次評(píng)分結(jié)果顯示，兩藥物氣味、顏色、外觀差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 廠家工作人員評(píng)分結(jié)果 (±s，分)

2.2 醫(yī)務(wù)人員評(píng)分結(jié)果

安慰劑在臨床使用之前，需確保實(shí)驗(yàn)不會(huì)被破盲，在本院心血管科選擇10名不參與本研究的醫(yī)護(hù)人員，對(duì)實(shí)驗(yàn)制成品的顏色、外觀和氣味實(shí)施綜合評(píng)分比較，得出試驗(yàn)藥和安慰劑在氣味上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明醫(yī)護(hù)人員因長(zhǎng)期與中藥制劑接觸，其能發(fā)覺(jué)冠心病顆粒沖劑內(nèi)的特殊氣味藥物，所以對(duì)于長(zhǎng)期口服中藥的患者會(huì)破盲。本研究采取增加少量藥品粉，提高藥味相似性后再次評(píng)分，結(jié)果外觀、顏色、氣味差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 醫(yī)務(wù)人員評(píng)分結(jié)果 (±s，分)

2.3 病人評(píng)分結(jié)果

模擬臨床試驗(yàn)中的真實(shí)情況，隨機(jī)選取已編盲的藥物22瓶，再由本院心血管科的22名患者進(jìn)行獨(dú)立測(cè)試，經(jīng)觀察與品嘗后，對(duì)其顏色、外觀及氣味進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，分析評(píng)分結(jié)果，顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 病人評(píng)分結(jié)果 (±s，分)

3 討論

本研究結(jié)果顯示，中藥安慰劑與冠心病方在氣味上存在較大的差別，而外觀與顏色上基本一致，這與中藥的特殊氣味難以模仿有關(guān)，在患者未長(zhǎng)期服用中藥的條件下，可以認(rèn)為不會(huì)破盲。本研究在安慰劑的試制過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)其外觀的顏色與藥品相似后，存在口嘗缺少藥味的問(wèn)題，為確保不影響臨床藥效，并使安慰劑與藥品的口感接近，決定增加少量的藥品粉到噴干粉中，這種方法與日本等國(guó)家采取10～20倍稀釋湯藥制成安慰劑的方法相比，更具科學(xué)性[2]。

在質(zhì)量控制不嚴(yán)格的中藥安慰劑研究中，會(huì)選擇陽(yáng)性對(duì)照藥，其結(jié)論為對(duì)照組和藥物組具有等效性。若將安慰劑選為對(duì)照組，在質(zhì)量控制不嚴(yán)格的試驗(yàn)中，其得出的結(jié)論為無(wú)效。因此，將安慰劑選為對(duì)照組，可讓醫(yī)藥企業(yè)及臨床研究部門(mén)更加重視對(duì)中藥質(zhì)控的要求。所以，規(guī)范中藥安慰劑使用的前提條件，就是要提高安慰劑的制作技術(shù)，并建立與安慰劑臨床使用有關(guān)的管理制度[3]。

綜上所述，安慰劑制作成功，可提高臨床患者對(duì)藥物的依從性。而中藥安慰劑的制作重難點(diǎn)就是中藥屬于天然藥物，其具備四氣(溫、涼、寒、熱)和五味(酸、苦、甘、辛、咸)等特征，并且中藥處方往往由幾種或者十幾種不同的中藥配伍而成，其口味具有較強(qiáng)的特殊性。因此，中藥安慰劑的制作較難，不能按照西藥安慰劑的制作方法進(jìn)行，需對(duì)每個(gè)品種的選料、配比等進(jìn)行長(zhǎng)期探索。隨著臨床醫(yī)學(xué)實(shí)踐的不斷發(fā)展，中藥安慰劑的制作技術(shù)及效果評(píng)價(jià)方法會(huì)不斷走向成熟。

[1] 吳飛,王優(yōu)杰,洪燕龍,等.中藥安慰劑制備和臨床使用的研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志,2012,21(18):2161-2163.

[2] 付娟娟,王剛,毛兵.中醫(yī)藥隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中安慰劑應(yīng)用科學(xué)性與倫理性評(píng)價(jià)[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志,2008,8(9):781-785．

[3] 吳飛,杜瑞超,洪燕龍,等.電子舌在鑒別中藥枳實(shí)藥材產(chǎn)地來(lái)源中的應(yīng)用[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2012,47(10):808-813.

(責(zé)任編輯：宋勇剛)

2014-08-11

楊婷婷(1980-),女,江蘇省連云港市第一人民醫(yī)院中藥師,研究方向?yàn)橹胁菟幩幚砼c臨床。

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1673-2197(2014)23-0022-02