重組人粒細(xì)胞集落刺激因子對化療后中性粒細(xì)胞缺乏的有效性和安全性研究

李波，曹原，司繼剛

山東淄博市中心醫(yī)院，淄博 255036

重組人粒細(xì)胞集落刺激因子對化療后中性粒細(xì)胞缺乏的有效性和安全性研究

李波，曹原，司繼剛*

山東淄博市中心醫(yī)院，淄博 255036

目的：評價重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF）對化療所致中性粒細(xì)胞缺乏的惡性血液病患者的臨床療效和安全性。方法：對2012年1～12月我院73例化療后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏的惡性血液病患者進(jìn)行調(diào)查分析，均在粒缺發(fā)生后使用rhG-CSF，用SPSS統(tǒng)計軟件對信息進(jìn)行分析。結(jié)果：rhG-CSF可以有效緩解化療后的中性粒細(xì)胞缺乏，使白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)目明顯升高，平均恢復(fù)時間為（7.77±5.14）d，總有效率為95.9%，研究中根據(jù)病人中性粒細(xì)胞缺乏發(fā)生程度、階段及持續(xù)時間進(jìn)行個體化給藥。結(jié)論：rhG-CSF對化療所致的中性粒細(xì)胞缺乏癥安全有效。

重組人粒細(xì)胞集落刺激因子；中性粒細(xì)胞缺乏；療效；安全性

化學(xué)藥物治療（簡稱“化療”）對腫瘤細(xì)胞有很強(qiáng)的殺傷力，但多數(shù)化療藥物會導(dǎo)致不同程度的骨髓抑制，使化療方案無法按計劃進(jìn)行[1]。因血細(xì)胞中中性粒細(xì)胞平均生存時間最短，約為6～8 h，因此骨髓抑制常最先表現(xiàn)為白細(xì)胞下降，當(dāng)中性粒細(xì)胞計數(shù)低于0．5×109/L時，稱為中性粒細(xì)胞缺乏癥（A-granulocytosis），此時患者易發(fā)生感染，應(yīng)使用抗菌藥物和造血生長因子以及采取保護(hù)性隔離等措施，促使中性粒細(xì)胞數(shù)目恢復(fù)[2]。本文對我院73例惡性血液病患者使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（Recombinanthumangranulocytecolony-stimulating factor，rhG-CSF）化療后中性粒細(xì)胞缺乏的病例進(jìn)行研討和總結(jié)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院2012年1～12月化療后發(fā)生中性粒細(xì)胞缺乏的惡性血液病患者73例，男29例，女44例，年齡15～84歲，平均年齡（47．9±15．9）歲。其中急性髓系白血病59例，急性淋巴細(xì)胞性白血病5例，淋巴瘤6例，多發(fā)性骨髓瘤1例，骨髓增生異常綜合征2例。

1.2 中性粒細(xì)胞減少程度劃分標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)WHO抗腫瘤藥物血液系統(tǒng)急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)，中性粒細(xì)胞減少程度分為Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度、Ⅳ度。Ⅰ度：1．5～1．9×109/L；Ⅱ度：1．0～1．4×109/L；Ⅲ度：0．5～0．9×109/L；Ⅳ度：＜0．5×109/ L。其中Ⅳ度減少即為中性粒細(xì)胞缺乏癥。本研究選取的均為中性粒細(xì)胞缺乏癥病例。

1.3 輔助檢查

化療后監(jiān)測患者體溫和血常規(guī)，如出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏癥，每日復(fù)查血常規(guī)。

1.4 中性粒細(xì)胞缺乏癥用藥方案

患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏時，立即使用抗菌藥物及造血生長因子。73例惡性血液病患者在化療后發(fā)生中性粒細(xì)胞缺乏時使用的造血生長因子為rhG-CSF，皮下注射給藥。復(fù)查白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的變化情況，中性粒細(xì)胞計數(shù)≥0．5×109/L為有效，并觀察感染和不良反應(yīng)情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS17．0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，用藥前后比較采用配對t檢驗，結(jié)果以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療與效果

（1）73例中，治愈10例，好轉(zhuǎn)60例，無效3例，總有效率為95．9%，無效的患者因感染不能控制、呼吸循環(huán)衰竭而死亡，見表1?；颊呋熀笾行粤＜?xì)胞缺乏伴發(fā)熱29例，經(jīng)治療后體溫恢復(fù)正常的有24例，退熱率為82．8%；44例體溫正常，未發(fā)生感染。從中性粒細(xì)胞缺乏開始至中性粒細(xì)胞計數(shù)≥0．5× 109/L所需時間平均為（7．77±5．14）天。

表1 患者中性粒細(xì)胞缺乏用藥后療效情況

（2）排除死亡病例，患者化療后開始發(fā)生中性粒細(xì)胞缺乏時和使用rhG-CSF后白細(xì)胞計數(shù)（WBC）分別為（1．07±0．49）×109/L和（2．65±1．57）× 109/L；中性粒細(xì)胞計數(shù)（NEU）分別為（0．25±0．19）× 109/L和（1．41±1．01）×109/L，用藥前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05），見表2。

表2 患者化療后開始發(fā)生中性粒細(xì)胞缺乏時和用藥后WBC和NEU檢測結(jié)果

（3）根據(jù)病人中性粒細(xì)胞缺乏發(fā)生程度、發(fā)生階段及持續(xù)時間進(jìn)行個體化給藥。中性粒細(xì)胞缺乏時間較長，且中性粒細(xì)胞增長緩慢，給予rhG-CSF 5 μg·kg-1或300 mg·d-1，一日一次或一日兩次?；熀笾行粤＜?xì)胞下降至最低值期間用量較大，平均日用量為（413．51±149．37）μg；中性粒細(xì)胞增長期用量減少為100 μg，一日一次或者停藥。

2.2 病原學(xué)檢查

中性粒細(xì)胞缺乏初始感染的病原菌，常見的革蘭陽性菌有凝固酶陰性的葡萄球菌、草綠色鏈球菌、腸球菌、金黃色葡萄球菌等；常見的革蘭陰性菌有大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌等。本調(diào)研中49例做了標(biāo)本培養(yǎng)，送檢率為67．1%，經(jīng)咽拭子、痰、血、分泌物等培養(yǎng)，15例檢出病原菌，檢出率為20．5%，其中4例肺炎克雷伯菌；1例金黃色葡萄球菌；2例嗜麥芽窄食單胞菌；2例銅綠假單胞菌；1例洋蔥伯克霍德菌；1例鮑曼不動桿菌；1例嗜麥芽窄食單胞菌和銅綠假單胞菌；1例肺炎克雷伯菌和陰溝腸桿菌；2例肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌。

2.3 安全性評價

研究病例中，偶發(fā)骨痛和肌肉酸痛、食欲不振、皮疹、乏力，患者可耐受，停藥后短時間內(nèi)緩解，無需特殊處理。

3 討論

化療藥物最為嚴(yán)重的不良反應(yīng)是抑制骨髓造血功能，其發(fā)生率高達(dá)50%～91．3%[3]，化療所致白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞水平急劇下降可導(dǎo)致院內(nèi)感染[4]。腫瘤患者自身抵抗力較低，若發(fā)生中性粒細(xì)胞缺乏癥，感染幾率將大大增加，并可能引發(fā)腫瘤患者死亡[5]。rhG-CSF是通過重組DNA技術(shù)，在植入人GCSF基因的大腸埃希菌內(nèi)表達(dá)產(chǎn)生，與天然G-CSF具有相同的氨基酸序列和生物活性[6]。能較特異性地作用于中性粒細(xì)胞的前驅(qū)細(xì)胞，可促進(jìn)粒系祖細(xì)胞的增殖、分化與成熟，并增加成熟中性粒細(xì)胞的趨化吞噬和免疫殺傷能力，刺激骨髓造血干細(xì)胞向外周血釋放，有利于控制感染和降低死亡風(fēng)險，且生物穩(wěn)定性好，毒副作用少，是化療后骨髓抑制的主要治療藥物[7]。

73例惡性血液病患者在化療后發(fā)生中性粒細(xì)胞缺乏時使用rhG-CSF，結(jié)果顯示：患者用藥前后WBC和NEU的比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05），rhG-CSF可以有效地促進(jìn)中性粒細(xì)胞的恢復(fù)，該結(jié)果與之前的研究結(jié)果相符合。rhG-CSF的用量和用藥時間應(yīng)根據(jù)患者化療強(qiáng)度和中性粒細(xì)胞下降程度決定，rhG-CSF平均日用量為（281．65±96．50）μg，中性粒細(xì)胞降至最低值時平均日用量為（413．51± 149．37）μg，對于化療強(qiáng)度大和/或中性粒細(xì)胞計數(shù)極低的患者應(yīng)給予大劑量、足療程，并監(jiān)視病情，復(fù)查血常規(guī)后調(diào)整用藥。用藥后，中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時間為（7．77±5．14）天，總有效率為95．9%，退熱率為82．8%。

根據(jù)IDSA指南，在腫瘤患者第一個化療周期時使用rhG-CSF進(jìn)行預(yù)防，可降低發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率，對于老年患者，或具有其他危險因素者，例如合并內(nèi)科疾病、營養(yǎng)不良、有發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少史、無抗菌藥物預(yù)防史等，尤其應(yīng)考慮預(yù)防使用rhG-CSF[8]。當(dāng)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱危險與化療藥物有關(guān)時，使用rhG-CSF的累積臨床獲益≥20%。本調(diào)研中，均在中性粒細(xì)胞缺乏發(fā)生時使用rhG-CSF聯(lián)合抗菌藥物進(jìn)行治療，并取得了良好的效果。

rhG-CSF出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要有骨痛、肌肉酸痛、食欲不振、皮疹、乏力等，程度均較輕，停藥后短時間內(nèi)緩解。

綜上所述，rhG-CSF可以有效地緩解惡性血液病患者在化療后發(fā)生的中性粒細(xì)胞缺乏，使白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)目明顯升高，縮短中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時間，幫助患者渡過感染高危期，從而使化療方案得以按計劃進(jìn)行，且大劑量、足療程使用，有效率高，安全性好。

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Analysis of Efficacy and Safety of Recombinant Human Granulocyte Colony-stimulating Factor Used for Agranulocytosis Patients after Chemotherapy

LI Bo,CAO Yuan,SI Ji-gang*
Central Hospital of Zibo,Zibo 255036,Shandong,China

Objective：To evaluate the efficacy and safety of recombinant human granulocyte colonystimulating factor(rhG-CSF)used for chemotherapy induced agranulocytosis in patients with hematological malignancies.Methods：Seventy-three patients with hematological malignancies suffering from agranulocytosis after chemotherapy were given rhG-CSF in our hospital during 2012.Data were statistically analyzed.Results：It was effective for chemotherapy induced agranulocytosis with rhG-CSF and the number of neutrophile granulocytes and white blood cells(NEU and WBC)increased significantly.The average duration of recovery was 7.77±5.14 d and the effective rate was 95.9%.Individualized administration was based on the severity,phase and duration of agranulocytosis.Conclusion：rhG-CSF can be effective and safe to treat agranulocytosis after chemotherapy.

Recombinant human granulocyte colony-stimulating factor;Agranulocytosis;Efficacy;Safety

R969.4

A

1673-7806（2014）06-545-03

李波，男，主任醫(yī)師，內(nèi)科學(xué)和藥物臨床應(yīng)用

*通訊作者 司繼剛，副主任藥師，藥學(xué)碩士 E-mail:sjg1019@163.com

2014-04-24

2014-08-31