口服降糖藥二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑的多器官保護(hù)作用

郭銜，王翼，龍兆豐

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院老年病科，長沙 410000

口服降糖藥二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑的多器官保護(hù)作用

郭銜，王翼，龍兆豐*

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院老年病科，長沙 410000

二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑是近年來新上市的一種新型口服降糖藥物。DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4來抑制胰島素多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽1（GLP-1）降解，發(fā)揮降低血糖的作用。DPP-4抑制劑不僅能雙向控制血糖，且具有降糖外的胰腺、心血管、腎臟、肝臟等多器官保護(hù)作用和抗炎作用。本文對已有的DPP-4抑制劑及其多器官保護(hù)作用進(jìn)行綜述，總結(jié)其優(yōu)勢及進(jìn)一步發(fā)展的趨勢，為臨床用藥提供參考。

口服降糖藥；二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑；多器官保護(hù)作用

2型糖尿病是全球范圍內(nèi)發(fā)病率持續(xù)增高的慢性病之一。傳統(tǒng)的小分子口服降糖藥物療效已出現(xiàn)下降趨勢且不良反應(yīng)較多。二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑是一類以腸促胰島素為基礎(chǔ)研發(fā)的新型口服降糖藥物[1]，降糖效果好，耐受性和安全性優(yōu)，且具有降糖外的多器官保護(hù)功能，得到了國內(nèi)外糖尿病治療“指南”的推薦，在臨床上逐漸得到推廣應(yīng)用。本文對DPP-4抑制劑降糖外的器官保護(hù)作用作一綜述。

1 DPP-4抑制劑概述及作用機制

1.1 DDP-4作用機制

DPP-4是細(xì)胞表面的絲氨酸蛋白酶，主要集中在骨髓、腸道和腎臟，葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽1（GLP-1）在體內(nèi)的的半衰期非常短，可快速被DPP-4降解而失活。通過抑制DPP-4來延長體內(nèi)GLP-1和GIP的作用時間，是糖尿病治療的新靶點[1]。目前，DPP-4抑制劑已經(jīng)得到了包括《中國2型糖尿病防治指南》、美國糖尿病協(xié)會（ADA）和美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會（AACE）糖尿病“指南”在內(nèi)的國內(nèi)外糖尿病治療“指南”的推薦。作為一種新型口服降糖藥，DPP-4抑制劑有望成為治療2型糖尿病的重要方案。

胰島細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)在2型糖尿病的治療中顯得尤為關(guān)鍵。腸促胰素可以改善胰島α和β細(xì)胞的敏感性，在葡萄糖的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中起重要作用。GLP-1和GIP是兩種主要的腸促胰素，但是它們在體內(nèi)極易被DPP-4降解。DPP-4抑制劑的作用則是防止其降解，從而增加循環(huán)血液中活性GLP-1和GIP的水平，以葡萄糖依賴性的方式調(diào)節(jié)胰島α、β細(xì)胞分泌的胰島素和胰高血糖素的水平，同時可抑制肝糖的產(chǎn)生，增加細(xì)胞對葡萄糖的攝取，達(dá)到降低血糖的目的[3]。

1.2 已上市的DPP-4抑制劑

已在臨床應(yīng)用的的DPP-4抑制劑主要有西格列?。╯itagliptin），維格列?。╲ildagliptin，限歐洲），沙格列?。╯axagliptin），阿格列?。╝logliptin，只在日本上市）和利拉利?。╨inagliptin）。5種藥物的生物學(xué)異同點見表1。

表1 5種主要DPP-4抑制劑的生物學(xué)特性

2 DPP抑制劑對降糖外靶器官的作用研究

糖尿病患者心腎代謝綜合征（Cardiorenalmetabolicsyndrome，CRS）發(fā)生的風(fēng)險較高[3]。這源于胰島素抵抗引起心血管疾病和腎損傷[4]。DPP4抑制劑不僅能控制血糖，還能改善胰島素代謝信號和胰島素抵抗，避免低血糖風(fēng)險，同時保護(hù)心血管，降低血壓等[5]。

2.1 對胰腺的保護(hù)作用

實驗和循證醫(yī)學(xué)研究證實，β細(xì)胞受損是糖尿病的關(guān)鍵致病因素。早期的β細(xì)胞損害可被逆轉(zhuǎn)，故及早保護(hù)β細(xì)胞，維持胰腺的正常功能對糖尿病的治療非常重要。DPP-4抑制可以葡萄糖依賴的形式刺激胰島素的釋放，降低血糖水平，促進(jìn)β細(xì)胞的增值、新生，抑制細(xì)胞凋亡[6]，長期用藥還可以增加胰島β細(xì)胞的數(shù)量，保護(hù)其分泌胰島素的功能，延緩糖尿病進(jìn)展。Poucher等[6]首次在齲齒類動物試驗中發(fā)現(xiàn)，沙格列汀可以減輕胰腺β細(xì)胞的損傷。Moritoh等[7]聯(lián)合應(yīng)用阿格列汀和伏格列波糖預(yù)處理前驅(qū)糖尿病的db/db小鼠，發(fā)現(xiàn)能增加GLP-1活性，改善胰島細(xì)胞的功能和形態(tài)。臨床研究表明，DPP-4抑制劑能根據(jù)患者血糖水平更科學(xué)地調(diào)節(jié)血糖。單藥時基本無低血糖風(fēng)險，聯(lián)合用藥只有輕度低血糖反應(yīng)[8]。

2.2 對心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用

DPP-4抑制劑通過促進(jìn)血管重建、刺激心肌細(xì)胞再生、減少心肌細(xì)胞纖維化、抗動脈粥樣硬化、調(diào)節(jié)心臟活性肽的作用等幾個方面發(fā)揮心血管保護(hù)作用。

Goto等[9]通過體內(nèi)實驗研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1具有心肌保護(hù)作用，體外實驗亦表明，GLP-1可以通過內(nèi)皮PKA/eNOS途徑和PI3K/Akt途徑刺激人冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，或促使具有血管保護(hù)作用的內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖[10]。研究者通過心力衰竭和心肌梗死動物模型實驗發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑可通過抑制GLP-1的降解，升高體內(nèi)GLP-1的水平，而發(fā)揮心血管保護(hù)的作用[11]。通過研究DPP-4抑制劑在心血管炎癥中的免疫調(diào)節(jié)作用發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑還能調(diào)節(jié)心臟和冠狀動脈的胰島素代謝信號，改善相應(yīng)的冠狀動脈舒張功能損害和腎損傷，對于調(diào)節(jié)CRS的免疫反應(yīng)有益[12]。Williams-Herman[13]等將19項關(guān)于西格列汀安全性及耐受性的臨床分析進(jìn)行薈萃分析，認(rèn)為西格列汀未增加2型糖尿病患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險。Frederich等[14]認(rèn)為，西格列汀有降低心因性死亡、心肌梗死、腦卒中、心肌缺血發(fā)生率的潛在作用。在歐洲糖尿病研究協(xié)會年會上報告的一項Meta分析，發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑發(fā)生心血管事件風(fēng)險率低于安慰劑組，均提示這類藥物可能具有心臟保護(hù)作用。

2.3 對腎臟的保護(hù)作用

國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑保護(hù)腎臟的主要的機制包括抑制腎小管細(xì)胞凋亡，抗氧化等。Glorie等[15]研究維格列汀在缺血-再灌注急性腎損傷大鼠模型中的作用，發(fā)現(xiàn)受試大鼠血清肌酸酐和血清中丙二醛水平明顯降低，細(xì)胞凋亡減弱，可見，維格列汀可被免疫細(xì)胞滲入調(diào)控的抗凋亡，抗氧化應(yīng)激機制，發(fā)揮對缺血再灌注損傷的腎臟保護(hù)作用。Liu等[16]認(rèn)為維格列汀通過減少蛋白尿，改善肌酐清除率，延緩腎臟間質(zhì)的擴張、腎小球硬化等多種方式來阻止糖尿病腎病的進(jìn)展，這種保護(hù)作用的本質(zhì)可能是活性GLP-1的水平增強而實現(xiàn)的。Alter等[17]將林格列汀與血管緊張素受體阻滯劑（ARB）聯(lián)用，發(fā)現(xiàn)尿蛋白排泄率和氧化應(yīng)激反應(yīng)顯著減少。Liang等[18]聯(lián)合應(yīng)用DPP-4抑制劑和血管緊張素（Ang）受體/鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑，能有效改善胰島素抵抗及腎臟功能，以促進(jìn)胰島細(xì)胞再生的方式改善糖尿病腎病。

在臨床實驗中，Lukashevich等[2]在重度腎功能不全的糖尿病患者中進(jìn)行臨床試驗，發(fā)現(xiàn)維格列汀能顯著降低糖化血紅蛋白（HbA1c）的水平，且總體安全性及耐受性類似于安慰劑，無不良副作用。Nowick等[19]對沙格列汀的臨床試驗證實，每天2.5 mg沙格列汀對2型糖尿病合并腎臟損害的患者有良好的安全性及耐受性，可顯著降低HbA1c的水平。

2.4 對肝臟的作用

文獻(xiàn)報道DPP-4酶在病毒性肝炎、非酒精性性脂肪肝、肝細(xì)胞肝癌等病患中表達(dá)。Firneisz等[20]因此認(rèn)為DPP-4酶的活性可以視為一個新的肝臟疾病生物標(biāo)志物。Shirakawa等[21]在脂肪組織炎癥和脂肪肝模型大鼠中應(yīng)用DPP-4抑制劑進(jìn)行干預(yù)治療，發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑可以對抗脂肪組織炎癥的浸潤。

2.5 抗炎作用

DPP-4抑制劑在炎癥反應(yīng)過程中亦能發(fā)揮積極作用。Schürmann等[22]對健康的和糖尿病大鼠行全層表皮切除術(shù)，給予口服利拉列汀，監(jiān)測受傷組織的變化。在健康大鼠中，DPP-4的表達(dá)受到抑制，而糖尿病大鼠的DPP-4的表達(dá)水平在觀察后期增高，但傷口最終愈合，可以認(rèn)為，利拉列汀可以降低促炎癥因子環(huán)氧化酶-2（COX-2）和巨噬細(xì)胞炎性蛋白-2的水平，并加強肌成纖維細(xì)胞的形成。Satoh-Asahara等[23]開展臨床試驗探討DPP-4對炎癥的作用，實驗組3個月內(nèi)每天服用50 mg西他列汀，對照組則接受安慰劑治療，監(jiān)測兩組患者的葡萄糖脂類代謝等。結(jié)果顯示，西他列汀降低了低密度脂蛋白（SAA-LDL）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的血漿表達(dá)水平，改善了外周血單核細(xì)胞M1/M2樣不利表型環(huán)境，另一方面，IL-10的表達(dá)增加，推測西他列汀通過降低氧化應(yīng)激，抑制TNF-α的表達(dá)來降低炎癥。

3 前景展望

DPP-4抑制劑能夠模擬胰島素的生理分泌，且依從性好，為臨床上有效控制血糖提供了新的抉擇。長期應(yīng)用DPP-4抑制劑能很好地預(yù)防2型糖尿病并發(fā)癥的進(jìn)行性發(fā)展[24]。基于DPP-4抑制劑的優(yōu)勢，越來越多的國內(nèi)外“指南”將DPP-4抑制劑推薦為糖尿病治療的二線用藥，甚至有可能替代磺脲類藥物。

但鑒于DPP-4家族屬于廣泛存在的絲氨酸蛋白酶，功能諸多，對其抑制后的影響尚須研究。一方面，DPP-4抑制劑在穩(wěn)定體內(nèi)一些酶（如GLP-1、GIP、PACAP）活性的同時，可能會引發(fā)與延長這些酶類相關(guān)的副反應(yīng)，如神經(jīng)源性炎癥、血壓升高、免疫反應(yīng)等。另一方面，DPP-4抑制劑在抑制DPP-4的同時，也抑制了一些DPP-4相關(guān)的酶的活性，如FAP、DPP-2、DPP-8、DPP-9，它們的作用被抑制后可能會引起一些毒副作用，如禿頂、血小板減少（癥）、貧血、網(wǎng)織紅細(xì)胞減少、脾腫大及多組織病變等[25]。雖然目前在臨床前的動物研究和臨床研究中還沒有發(fā)現(xiàn)這些不良反應(yīng)，但是此類藥物的潛在毒性需要在今后的臨床應(yīng)用中密切關(guān)注。

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Multiple Organ Protection of Oral Antidiabetic Drug Dipeptidyl Peptidase Ⅳ (DPP-4)Inhibitors

GUO Xian,WANG Yi,LONG Zhao-feng*
Department of Geriatrics,Xiangya No.2 Hospital of Central South University,Changsha 410000

Dipeptidyl peptidaseⅣ(DPP-4)inhibitors are a new type of oral antidiabetic drugs appeared in recent years, which provides new approaches for the treatment of type 2 diabetes.DPP-4 inhibitors currently include five drugs as sitagliptin,vildagliptin,saxagliptin,alogliptin and linagliptin.Most animal experiments and clinical trials proved that DPP-4 inhibitors could not only control blood sugar bidirectionally,but also show positive effects on organs like pancreas,cardiovascular,kidney and liver.This article summarizes the knowledge of DPP-4 inhibitor and their multi-organ protective effects,to show the advantages and further development trends,and to provide reference for clinical use.

Oral antidiabetic drug;Dipeptidyl peptidase inhibitorsⅣ(DPP-4);Multiple organ protection

R977.1+5

A

1673-7806（2014）06-524-03

郭銜（1986-），男，碩士研究生，研究方向：老年醫(yī)學(xué)

*通訊作者 龍兆豐，女，主任醫(yī)師，教授 E-mail:zwt305@aliyun.com

2014-08-13

2014-09-02