吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍治療非妊娠期多囊卵巢綜合征并胰島素抵抗的療效研究

王春霞，董智文

（河北省石家莊市井陘縣醫(yī)院，河北 石家莊 050300）

多囊卵巢綜合征(PCOS)是常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病，17.3% ～35.3%的PCOS患者會發(fā)生代謝綜合征[1]。PCOS伴糖耐量低減婦女發(fā)展為2型糖尿病的風(fēng)險是非PCOS糖耐量低減者的5～10倍[2]。胰島素抵抗（IR）是 PCOS的重要病理生理基礎(chǔ)，50% ～80%的 PCOS患者伴有 IR[3]。二甲雙胍（MET）、吡格列酮(PIO)屬兩類不同作用機制的胰島素增敏劑，筆者將二者聯(lián)合用于治療PCOS伴IR患者，并觀察臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取醫(yī)院2010年10月至2012年9月收治的PCOS伴IR患者 92 例，年齡 22～34歲，平均（27.8±5.3）歲；PCOS明確診斷，非妊娠期，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)大于 2.77；排除肝、腎功能不全者，腎上腺腫瘤或腎上腺皮質(zhì)增生患者，甲狀腺疾病、糖尿病、高泌乳素血癥患者及丟失者。PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)參照鹿特丹國際會議修訂的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。按照隨機數(shù)字表法將92例患者分為兩組，MET組44例，MET+PIO組(聯(lián)合用藥組)48例。兩組患者基礎(chǔ)臨床特征與實驗室激素水平情況見表1。

表1 兩組患者基礎(chǔ)臨床特征與激素水平情況

1.2 治療方法

患者治療方案均獲得本人知情同意，并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。MET組患者從月經(jīng)當(dāng)天或黃體酮撤藥性出血的第1天口服鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023370，規(guī)格為每片500 mg),飯后30 min服用，每次1片，每日3次，12周為1個療程，連續(xù)服用2個療程。聯(lián)合用藥組在此基礎(chǔ)上加服鹽酸吡格列酮片（江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20040631，規(guī)格為每片15mg)，每日1片，療程同 MET。排卵異常者自下月月經(jīng)周期或黃體酮撤藥性出血的第5天開始加服克羅米芬膠囊（上海衡山藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021107，規(guī)格為每粒50mg），每日1粒，連服5日。24周后，對比兩組臨床療效。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

血清學(xué)指標(biāo):患者入組或治療結(jié)束當(dāng)月月經(jīng)(或撤藥性出血)第2天至第4天抽取空腹靜脈血，采用放射免疫法測定血清脂聯(lián)素(APN)、瘦素(LEP)、睪酮（T）水平，用化學(xué)發(fā)光法測定血清胰島素（FIN）、促黃體生成素(LH)水平；經(jīng)全自動生化分析儀測定總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)；采用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖(FBG)水平，服糖后2 h另行抽血測定餐后血糖(2h PG)。

胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR):HOMA-IR＝(FIN×FPG)/22.5,HOMA-IR ＞2.77 判定為胰島素抵抗[5]。

藥品不良反應(yīng):記錄服藥期間是否出現(xiàn)肝腎功能損害、心血管功能異常、低血糖事件等。血糖水平低于3.9 mmol/L定義為低血糖。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理，定量數(shù)據(jù)平均數(shù)用±s表示，組間定量數(shù)據(jù)的比較采用 t檢驗，構(gòu)成比、不良反應(yīng)發(fā)生率的比較采用 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 理化指標(biāo)

胰島素、血糖水平、激素水平、HOMA-IR及BMI比較見表2。聯(lián)合用藥組有 25例，MET組有 16例恢復(fù)規(guī)律月經(jīng)（χ2＝4.423，P＝0.035）；聯(lián)合用藥組5例，MET組有4例治療中受孕妊娠。

2.2 藥品不良反應(yīng)

聯(lián)合用藥組與MET組治療中分別有9例、7例出現(xiàn)低血糖事件；兩組分別有5例、4例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高；兩組分別有4例、3例出現(xiàn)腹瀉癥狀，各有2例出現(xiàn)一過性水腫現(xiàn)象。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率（41.7% 比 36.4% ）差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（ χ2＝ 0.271，P ＝ 0.603）。

表2 兩組患者治療24周后各項觀察指標(biāo)對比情況

3 討論

IR對 PCOS患者代謝方面的影響:升高血糖，35～40歲PCOS患者中2型糖尿病的發(fā)病率高達(dá)21%[6]；使脂質(zhì)代謝紊亂，IR導(dǎo)致的高胰島素血癥能增加葡萄糖和TG的攝取,誘導(dǎo)動脈和脂肪組織內(nèi)脂肪的合成，促進膽同醇的合成與HDL-C向LDL-C轉(zhuǎn)化。IR對生殖方面的影響:阻礙排卵，高胰島素血癥通過胰島素受體直接作用于卵巢的卵泡顆粒細(xì)胞，使卵泡顆粒細(xì)胞的增殖和發(fā)育發(fā)生障礙；促進雄性激素分泌，與胰島素因子受體結(jié)合，刺激卵巢分泌雄激素；同時，增強垂體促性腺激素釋放，干擾下丘腦-垂體-卵巢性腺軸正常功能，促進卵巢和腎上腺雄激素分泌過多；影響子宮內(nèi)膜發(fā)育，致子宮內(nèi)膜容受性降低，增加早期妊娠胚胎丟失的風(fēng)險。

MET屬雙胍類口服降糖藥，其降糖作用機制主要為抑制腸道對葡萄糖吸收，減少肝糖原異生，促進糖的無氧酵解，降低小腸對葡萄糖的吸收，增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用。MET對正常血糖則無降糖作用。張賢莉[7]利用MET治療PCOS患者30例，27例完成了3個月的服藥療程，患者BMI、腰臀比較治療前降低，13例患者月經(jīng)恢復(fù)正常。

PIO屬第2代噻唑烷二酮類藥物，是具有高度選擇性的過氧化物酶體增殖因子激活受體γ(PPAPγ)激動劑。PIO通過促進脂肪肌細(xì)胞核內(nèi)PPARγ活性,減少游離脂肪酸產(chǎn)生,增強脂肪、肌肉和肝臟等組織細(xì)胞膜上胰島素受體對胰島素的敏感性，降低糖異生，降低IR；同時可通過減少總膽固醇和游離脂肪酸而減輕脂質(zhì)對胰島β細(xì)胞的脂毒性作用[8]；此外，可直接抑制甾體激素合成的關(guān)鍵限速酶，抑制卵巢和腎上腺的基礎(chǔ)雄激素分泌，逆轉(zhuǎn)PCOS患者的高雄激素血癥。宋青等[9]觀察了PIO對PCOS患者脂肪細(xì)胞因子的影響，結(jié)果PIO能顯著降低瘦素、抵抗素水平，提高脂聯(lián)素水平，改善高雄激素、高黃體生成素狀態(tài)。

本研究中，聯(lián)合用藥組治療后 FIN，HOMA-IR，F(xiàn)BG，2h PG，T顯著低于 MET組，而 TC，TG，LDL-C代謝指標(biāo)均顯著優(yōu)于MET組，且聯(lián)合用藥組中入組時月經(jīng)不規(guī)律者規(guī)律復(fù)經(jīng)的比例高于MET組，說明不同藥物學(xué)機制的胰島素增敏劑聯(lián)合使用在改善PCOS患者IR方面療效顯著。兩組患者服藥過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)均為常規(guī)反應(yīng)，反應(yīng)較輕，臨床安全性較為可靠。

綜上所述，PIO聯(lián)合MET治療PCOS并IR抵抗患者，二者具有協(xié)同作用，能有效改善患者高胰島素、高血糖與脂質(zhì)代謝紊亂狀態(tài)，同時能調(diào)節(jié)激素分泌，輔助調(diào)節(jié)生殖功能。

參考文獻(xiàn):

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[9]宋 青，茍文麗.吡格列酮對胰島素抵抗型多囊卵巢綜合征患者脂肪細(xì)胞因子的影響[J].西安交通大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2010，31（2）:227-230.