阿托伐他汀不良反應(yīng)的流行病學(xué)特征研究

盧 奕 ，何 英 ，李 東 ，劉文聰

（1.廣東省深圳市孫逸仙心血管醫(yī)院，廣東 深圳 518020； 2.廣東省深圳市福田區(qū)人民醫(yī)院，廣東 深圳 518033；3.暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院·深圳市人民醫(yī)院，廣東 深圳 518020； 4.吉林大學(xué)珠海學(xué)院，廣東 珠海 519041）

他汀類藥物是目前使用非常廣泛的調(diào)血脂藥物，通過抑制3－羥基－3－甲基戊二酰輔酶 A（HMG－CoA）還原酶減少膽固醇合成，從而起到降低膽固醇、低密度脂蛋白、三酰甘油及升高高密度脂蛋白的作用，目前廣泛用于心腦血管疾病及腎臟疾病的預(yù)防和治療[1－3]。阿托伐他汀是一種脂溶性強效他汀類藥物，于1997年先后在英國、美國上市，2001年在中國上市，其療效和安全性已經(jīng)500多項隨機對照試驗得到驗證，目前已成為全球銷量最大的他汀類藥物[1，4]。隨著臨床使用量的增加，阿托伐他汀不良反應(yīng)報道也隨之增多。為全面了解阿托伐他汀不良反應(yīng)發(fā)生的特點和規(guī)律，筆者采用文獻學(xué)研究方法對2000年至2012年國內(nèi)正式出版的專業(yè)期刊文獻中所報道的阿托伐他汀不良反應(yīng)進行調(diào)查和分析。

1 資料與方法

1.1 檢索方法

采用計算機檢索技術(shù)對中國醫(yī)院知識倉庫（CHKD）期刊全文數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫中收錄的國內(nèi)公開發(fā)行的期刊、會議論文、學(xué)位論文進行高級復(fù)合檢索。以“阿托伐他汀”“立普妥”“阿托伐他”為檢索詞進行第1次檢索，以“不良反應(yīng)”“致”“誘導(dǎo)”“引起”等為檢索詞在檢索結(jié)果中進行第2次檢索，以獲取阿托伐他汀不良反應(yīng)病例報告及臨床觀察報告和文獻綜述。檢索時間為2000年至2012年。

1.2 文獻篩選

納入標準：使用阿托伐他汀發(fā)生的不良反應(yīng)病例對照研究、臨床對照研究、病例報告（個案或系列病例報告），不限患者人口學(xué)資料、原發(fā)疾病及是否合并用藥，均納入分析范圍。以完整的阿托伐他汀不良反應(yīng)病例臨床報道的個案和群案為有效資料。排除標準：重復(fù)發(fā)表的文獻、綜述性文獻、不良反應(yīng)因果關(guān)系不明確或難以判斷的文獻予以排除。未報告基本的人口學(xué)資料、用藥方案及缺少臨床觀察或臨床觀察不完整的病例不采用。動物試驗研究也排除在外。

1.3 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析

根據(jù)篩選出的文獻資料描述性分析阿托伐他汀不良反應(yīng)發(fā)生情況，按性別、年齡、原患疾病、過敏史、累及器官或系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)、不良反應(yīng)嚴重程度、評價與轉(zhuǎn)歸、給藥方案（劑量、聯(lián)合用藥）等數(shù)據(jù)，計算不良反應(yīng)總例數(shù)與構(gòu)成比。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索與篩選結(jié)果

實際檢索到阿托伐他汀不良反應(yīng)的文獻出版時間為2002年至2012年，實際時間跨度為11年。實際檢索與其不良反應(yīng)報道有關(guān)的期刊38種和會議論文1種，期刊中包括藥學(xué)專業(yè)雜志15種，醫(yī)學(xué)專業(yè)雜志14種，醫(yī)藥綜合性雜志9種。根據(jù)文獻檢索策略及篩選標準，共收集到符合要求的文獻53篇，發(fā)生不良反應(yīng)病例53例。首篇公開報道的阿托伐他汀不良反應(yīng)表現(xiàn)為骨關(guān)節(jié)疼痛，文獻發(fā)表于《藥物不良反應(yīng)雜志》2002年第4期。53篇文獻出版時間與不良反應(yīng)報道例數(shù)統(tǒng)計，見圖1。

圖1 2002年至2012年文獻出版時間趨勢圖

2.2 患者年齡與性別分布

53例患者中，年齡 19～90歲，平均（62.9±15.2）歲。其中男39 例，平均（61.9±16.3）歲；女 14 例，平均（65.6±11.6）歲；男性患者約為女性患者的2.8倍。年齡、性別分布及構(gòu)成比見表1。

表1 性別與年齡的頻數(shù)分布表（n＝53）

2.3 原發(fā)疾病及用藥原因

53例患者中，單純因高脂血癥使用調(diào)脂藥物阿托伐他汀的僅有 9例，占 16.98%；其余 44例均合并有其他疾病，占83.02%，主要包括高血壓、冠心病、冠狀動脈介入術(shù)后、腦動脈硬化、腦梗死、糖尿病、腎病綜合征等。

2.4 因果關(guān)系、不良反應(yīng)類型及轉(zhuǎn)歸

根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品不良反應(yīng)評價中心關(guān)于不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標準進行分析評價，肯定28例（52.83%），很可能 25例（47.17%）。53例發(fā)生不良反應(yīng)的患者中，38例（71.70%）不良反應(yīng)癥狀完全治愈，12例（22.64%）好轉(zhuǎn)并符合出院標準；3例(5.66%)在治療過程中死亡，其年齡均超過75歲。

按不良反應(yīng)嚴重程度分類，53例不良反應(yīng)中包括新的不良反應(yīng)11例，一般不良反應(yīng)28例，嚴重不良反應(yīng)14例（其中引起死亡3例，危及生命1例，導(dǎo)致住院或住院延長10例）。對原患疾病影響方面，28例不良反應(yīng)對原患疾病影響不明顯，17例導(dǎo)致病程延長，4例病情加重，1例產(chǎn)生后遺癥。

2.5 給藥方案及合并用藥

阿托伐他汀單次給藥劑量為5～40mg，日最高劑量40mg。1例單次劑量為5mg，為每日給藥1次；28例單次劑量為10mg，其中27例為每日給藥1次，1例為每日給藥2次；20例單次給藥劑量為20mg，其中19例為每日給藥1次，1例為每日給藥2次；4例單次給藥劑量為40mg，均為每日給藥1次。

53例病例中，22例無聯(lián)合用藥記錄，31例記載聯(lián)合用藥，其中5例與1種藥物聯(lián)合使用，8例與2種藥物聯(lián)合使用，2例與3種藥物聯(lián)合使用，7例與4種藥物聯(lián)合使用，9例聯(lián)合使用超過4種藥物，最多達8種。

2.6 出現(xiàn)不良反應(yīng)的時間分布

53例病例中，9例不良反應(yīng)發(fā)生在用藥當(dāng)天，最短在服藥后30 min內(nèi)，16例發(fā)生在用藥后1～3 d，10例發(fā)生在用藥后5～7 d，8例發(fā)生在用藥后8～15 d，4例發(fā)生在用藥后21～30 d內(nèi)，5例發(fā)生在用藥后2～5個月內(nèi)，最長的1例發(fā)生在用藥1年后。

2.7 不良反應(yīng)的分類及臨床表現(xiàn)

參照《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》對累及器官或系統(tǒng)進行分類，不良反應(yīng)累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)見表2。

表2 不良反應(yīng)的分類及臨床表現(xiàn)

3 討論

阿托伐他汀目前在國內(nèi)調(diào)血脂藥物市場中的占有率也節(jié)節(jié)攀升，2009年達43.80%[5]。目前有關(guān)阿托伐他汀的安全性數(shù)據(jù)絕大多數(shù)來自于白種人群，他汀類的藥效學(xué)特征和不良反應(yīng)風(fēng)險與種族可能存在一定關(guān)系，在日本及中國人后裔中，較低劑量即可取得與白種人相似的調(diào)脂效果[6]。本研究收集國內(nèi)兩大中文數(shù)據(jù)庫有關(guān)阿托伐他汀的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，為中國人群中阿托伐他汀的安全使用提供了文獻支持。

阿托伐他汀2001年在中國上市（輝瑞公司的阿托伐他汀鈣片，立普妥），2007年至2009年的國內(nèi)市場份額占有率分別為35.81% ，40.32% ，43.80% ，復(fù)合增長率為 28.42% ，市場份額排位持續(xù)維持第1名[5]。本研究結(jié)果表明，阿托伐他汀2001年在中國上市后，2002年《藥物不良反應(yīng)雜志》刊載了其關(guān)于骨關(guān)節(jié)疼痛的已知不良反應(yīng)。自2007年起，其不良反應(yīng)報道例數(shù)呈上升態(tài)勢，與國內(nèi)市場份額占有率的上升態(tài)勢一致。

本研究共收集到文獻報道的與阿托伐他汀相關(guān)的不良反應(yīng)53例，其中嚴重不良反應(yīng)14例，占26.41%，大多為一般不良反應(yīng)且預(yù)后良好。鑒于阿托伐他汀在臨床應(yīng)用的廣泛性及我國龐大的用藥人群基數(shù)，本研究數(shù)據(jù)從一個側(cè)面證實，阿托伐他汀在中國人群中同樣具有良好的耐受性和安全性，但在特定人群中的不良反應(yīng)也可造成嚴重后果，應(yīng)引起臨床醫(yī)生和患者的警覺。

文獻數(shù)據(jù)分析表明，阿托伐他汀的不良反應(yīng)主要涉及消化系統(tǒng)和骨骼肌肉系統(tǒng)，與國外文獻報道一致[1，4，7]。消化系統(tǒng)反應(yīng)中，轉(zhuǎn)氨酶升高及肝損害為主要癥狀；在骨骼肌肉系統(tǒng)反應(yīng)中，主要表現(xiàn)肌酸激酶或其同工酶升高，表觀癥狀如肌肉酸痛、關(guān)節(jié)痛例數(shù)比例不高，提示生化檢測對于預(yù)知其不良反應(yīng)的重要性。從不良反應(yīng)發(fā)生的時間上分析，分別約有66%，90%的不良反應(yīng)發(fā)生在用藥后7，30 d內(nèi)，提示使用阿托伐他汀治療初期，患者應(yīng)注意觀察身體出現(xiàn)的可疑或不適癥狀，最遲30 d后應(yīng)進行肝功能等生化指標檢查，以確定機體對藥物的耐受程度。

阿托伐他汀的不良反應(yīng)可能與患者性別和年齡相關(guān)聯(lián)。53例不良反應(yīng)中，男性比例遠高于女性，且體現(xiàn)在各個年齡組中，表明阿托伐他汀的不良反應(yīng)可能與性別有關(guān)，與國外大樣本數(shù)據(jù)分析結(jié)果不同。國外有關(guān)白種人的統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，女性是他汀相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生的一個風(fēng)險因素[7]。Sakaeda等[7]對美國食品藥物管理局(FDA)不良反應(yīng)報告系統(tǒng)中的他汀類相關(guān)性肌肉與腎損害不良事件進行分析表明，女性比例 （55.7%）高于男性（36.8%），但值得注意的是，阿托伐他汀是一個有助于改善腎功能的他汀類藥物。Chatzizisis等[8]研究表明，阿托伐他汀肌病的發(fā)生率與性別有關(guān)，女性多于男性。年齡也是阿托伐他汀類藥物不良反應(yīng)發(fā)生的一個影響因素[1，6，8]。一份納入25萬多例他汀使用者的分析報告發(fā)現(xiàn)，年齡大于65歲的服用者因他汀橫紋肌溶解癥而住院的風(fēng)險明顯增加[6]。本研究結(jié)果顯示，高齡患者骨骼肌肉不良反應(yīng)比例比較高，且3例死亡患者均為大于75歲的高齡患者，暗示高齡患者因生理、疾病等綜合因素，他汀藥物誘發(fā)橫紋肌溶解癥后的預(yù)后較差，值得臨床重視。

53例患者中，最高日劑量為40mg，最低日劑量為5mg，大多數(shù)日劑量為10～20mg，符合有關(guān)指南推薦劑量標準。3例因橫紋肌溶解癥入院而最終導(dǎo)致死亡的患者日劑量為20～40mg，表明阿托伐他汀的不良反應(yīng)發(fā)生率、不良反應(yīng)類別及嚴重程度與患者使用的劑量并無明顯相關(guān)性，與國內(nèi)的臨床觀察一致[9]。隨機對照試驗研究及上市后監(jiān)測研究結(jié)果均表明，在10～80mg/d劑量范圍內(nèi)，總體不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴重程度與劑量無明顯關(guān)系。Newman等[10]分析了49個關(guān)于阿托伐他汀的臨床隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，低劑量組、高劑量組及安慰劑劑組經(jīng)歷至少1次不良事件的比例類似，因不良事件而停止用藥的比例分別為2.4%，1.8%，1.2%，3組因嚴重不良事件而停藥的比例極少。肌肉酸痛發(fā)生率低劑量組和高劑量組無明顯差異，但在高劑量組，特別是在40～80mg范圍內(nèi)，轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高3倍的比例明顯多于低劑量組，總體而言，高劑量組不良事件發(fā)生率與低劑量組類似。在高年齡群，也可觀察到相似結(jié)果[1，4，11]。Holbrook 等[12]分析了 2004年至2008年加拿大和美國食品藥物管理局藥品不良反應(yīng)監(jiān)測上報系統(tǒng)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，橫紋肌溶解癥發(fā)生率與劑量存在一定關(guān)系，以10mg阿托伐他汀為參考劑量，40mg比值比為3.8，80mg比值比為11.3。表明隨機對照試驗中得出的安全性研究性結(jié)果與臨床實際應(yīng)用中的安全性結(jié)果有差異，在臨床實踐中使用高劑量阿托伐他汀時，在關(guān)注調(diào)脂幅度及預(yù)防效果的同時，應(yīng)關(guān)注他汀相關(guān)不良事件的發(fā)生。此外，由于亞洲人種他汀類藥代動力學(xué)特征與白種人有差異，服用同等劑量亞洲人群血藥濃度要高得多，使用他汀類藥物時起始劑量應(yīng)謹慎控制[8]。

多藥合用而導(dǎo)致的藥物相互作用也是引起他汀不良反應(yīng)，特別是骨骼肌肉系統(tǒng)不良反應(yīng)增高的一個因素[8]?，F(xiàn)已明確的是阿托伐他汀與CYP3A4抑制劑，如紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、伊曲康唑等康唑類抗真菌藥物、吉非貝齊等貝特類藥物合用時，容易發(fā)生相互作用，導(dǎo)致其血藥濃度升高，增加發(fā)生橫紋肌溶解的風(fēng)險。本研究結(jié)果表明，與胺典酮合用也是一個風(fēng)險因素。從心血管疾病的預(yù)防和治療特點以及應(yīng)用人群分析，他汀類調(diào)脂藥物與其他各類藥物的合并使用不可避免，臨床醫(yī)生在選擇合用藥物時應(yīng)慎重，并告知患者可能發(fā)生的風(fēng)險，以便出現(xiàn)癥狀時及時就醫(yī)，調(diào)整治療方案，保證用藥安全。

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