槐耳顆粒聯(lián)合化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌96例

吳 暉

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院，江蘇 南京 210000）

原發(fā)性肝癌(簡稱肝癌)是最常見的惡性腫瘤，由于早期缺乏典型臨床表現(xiàn)，因此臨床確診的患者大多數(shù)已屬晚期，死亡率很高[1]。近年來，隨著外科技術(shù)的不斷發(fā)展，肝癌術(shù)后近期療效明顯提高，但復(fù)發(fā)率高達(dá)57% ～81%[2]。目前，中西醫(yī)結(jié)合治療肝癌在臨床的應(yīng)用日益廣泛，可利用多種手段，取長補(bǔ)短，不僅能提高治療效果，還能降低不良反應(yīng)的發(fā)生率?；倍w粒是國家一類新藥，為槐耳菌質(zhì)的提取物，多項(xiàng)試驗(yàn)研究證明，其具有抑制腫瘤細(xì)胞生長、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用[3]。為進(jìn)一步研究該藥的臨床療效及安全性，筆者于2010年1月至2012年12月，采用槐耳顆粒聯(lián)合化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌，取得滿意療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月至2012年12月在本院住院治療的原發(fā)性肝癌患者96例，均依據(jù)病史、癥狀、體征、影像學(xué)檢查、血清甲胎蛋白檢測、穿刺或組織檢查確診為原發(fā)性肝癌。納入標(biāo)準(zhǔn)參考中國抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)修訂的肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：生存質(zhì)量評分（KPS評分）不小于60分；無明顯的黃疸、腹腔積液、惡病質(zhì)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；無門靜脈主干完全性癌栓；肝腫瘤占肝臟體積小于70%；肝功能基本正常；估計(jì)生存期3個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：轉(zhuǎn)移性肝癌患者；有化療栓塞術(shù)禁忌證者；嘔吐頻繁不能進(jìn)食中藥者；2個(gè)月內(nèi)使用過免疫制劑或其他抗腫瘤藥物患者。96例患者中男59例，女37例，男性多于女性，符合肝癌發(fā)病規(guī)律；年齡2l～68歲，平均(43.02±7.63)歲；Ⅱa期 30例，Ⅱb期 39例，Ⅲa期27例，均不宜采取手術(shù)治療。隨機(jī)分為對照組和試驗(yàn)組，各48例。兩組患者在年齡、性別、臨床分期、生存質(zhì)量評分等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組患者行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)，股動(dòng)脈穿刺插管后，經(jīng)導(dǎo)管注入順鉑60mg，5－氟尿嘧啶1.0 g，再將絲裂霉素10～20mg或表阿霉素40mg混入40%碘油5～20 mL成混懸液注入，必要時(shí)再注入明膠海綿細(xì)條或顆粒栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}主支。1～2個(gè)月施行1次，共2次。試驗(yàn)組加用槐耳顆粒(江蘇啟東蓋天力藥業(yè)有限公司，批號為 BH091022，規(guī)格為 20 g×6袋)，口服，每次20 g，每日3次，療程為3個(gè)月。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

治療前、后分別對各個(gè)指標(biāo)評估記錄1次。瘤體壞死程度以2個(gè)互相垂直的最大直徑的乘積為指標(biāo)，通過CT或MRI檢查判斷，有多個(gè)癌灶時(shí)固定其中1個(gè)最大的病灶為觀察對象；采用放射免疫法測定甲胎蛋白（AFP）。完全緩解：瘤體完全消失或AFP轉(zhuǎn)陰超過1個(gè)月；部分緩解：瘤體縮小超過50%，或AFP下降大于50%，并超過1個(gè)月；穩(wěn)定：瘤體縮小小于50%、增大不超過25%，或AFP下降小于50%、升高不超過25%；進(jìn)展：瘤體增大或AFP升高均超過25%，或出現(xiàn)新病灶?？傆行В酵耆徑猓糠志徑狻Ｉ尜|(zhì)量評價(jià)采用KPS評分：小于80分為差，大于80分為良好。采用流式細(xì)胞儀對影響免疫功能的T細(xì)胞亞群（CD4＋、CD8＋、CD4＋/CD8＋）、自然殺傷性細(xì)胞(NK 細(xì)胞)和白細(xì)胞介素－2（IL－2）進(jìn)行檢測?；颊叱鲈汉竺吭码S訪1次，共1年或至死亡，計(jì)算6個(gè)月、1年的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率和生存率。

1.4 安全性評估

以粒細(xì)胞水平反應(yīng)骨髓抑制程度，小于2.0×109/L為抑制；監(jiān)測肝、腎功能等，記錄不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

結(jié)果見表1。治療后兩組患者肝區(qū)疼痛均有所減輕或消失，乏力、納呆、腹脹等癥狀得到改善，但試驗(yàn)組單個(gè)癥狀積分均優(yōu)于對照組(P＜0.05)；試驗(yàn)組其余臨床癥狀如失眠、食欲不振、體重減輕等，治療前后也有改變，但與對照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 兩組患者治療效果比較[例（%）]

2.2 生存質(zhì)量

結(jié)果見表2。治療后兩組患者KPS評分均有明顯上升，生存質(zhì)量均有所提高，與治療前比較有明顯差異(P＜0.05)。其中試驗(yàn)組KPS評分優(yōu)良率為 60.62%，明顯高于對照組的 45.71%(P＜0.05)。

表2 兩組KPS評分結(jié)果比較（n＝48，分）

2.3 免疫細(xì)胞水平

見表3。治療后，試驗(yàn)組CD8＋減少，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；CD4＋，CD4＋/CD8＋，NK 細(xì)胞、IL－2 水平均明顯增加，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。對照組 T細(xì)胞亞群與治療前變化不大(P＞0.05)，NK細(xì)胞、IL－2水平進(jìn)一步降低。試驗(yàn)組與對照組比較，治療后各項(xiàng)指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表3 兩組患者免疫細(xì)胞水平的變化(±s)

表3 兩組患者免疫細(xì)胞水平的變化(±s)

組別 時(shí)間試驗(yàn)組 治療前治療后對照組 治療前治療后CD4＋（% ）37.56 ±3.61 48.64 ±5.32 ＃37.83 ±3.93 39.57 ±6.34 CD8＋（% ）35.26 ±5.78 28.59 ±4.66 ＃36.84 ±5.94 34.12 ±5.72 CD4＋/CD8＋1.28 ±0.23 1.50 ±0.27 ＃1.25 ±0.31 1.28 ±0.33 NK細(xì)胞（%）21.26 ±11.45 29.78 ±11.50 ＃23.96 ±12.62 20.10 ±12.58 IL－2（ng/L）134.64 ±43.63 148.21 ±10.36 ＃131.64 ±41.36 110.24 ±10.87

2.4 遠(yuǎn)期療效

試驗(yàn)組有21例發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，對照組有28例發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。試驗(yàn)組患者治療后6個(gè)月和1年的生存率分別為85.21% 和 75.63% ，對照組患者分別為 71.12% 和 61.85% 。兩組復(fù)發(fā)率和生存率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.5 不良反應(yīng)

試驗(yàn)組出現(xiàn)惡心嘔吐和骨髓抑制的病例分別為12例和10例，顯著少于對照組的20例和24例(P＜0.05)。對照組所有患者化療栓塞術(shù)后肝功能指標(biāo)出現(xiàn)變化，總膽紅素（TBil）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸蛋白（ALP）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）明顯升高，總蛋白（ ALB）則降低，提示有肝功能的損害；試驗(yàn)組17例肝功能指標(biāo)發(fā)生一定變化，但無顯著損害，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療對兩組患者的腎功能影響均較小(P＞0.05)。

3 討論

肝癌是一種慢性疾病，由于其惡化程度很高，治愈概率較小，因此臨床治療以改善患者的生活質(zhì)量、延長生存期為主要目的。

對于不能手術(shù)的肝癌患者，經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)被認(rèn)為是最有效的治療方法。但化學(xué)治療藥物細(xì)胞毒作用很強(qiáng)，對正常組織器官也有不同程度的損害，引起免疫力下降，主要表現(xiàn)為CD8＋升高，CD4＋，CD4＋/CD8＋，NK 細(xì)胞水平降低，IL－2 水平表達(dá)下降[5]；惡心、嘔吐、食欲不振等胃腸道反應(yīng)也很常見，還會(huì)抑制骨髓造血功能。此外，化療栓塞術(shù)會(huì)引起血流動(dòng)力學(xué)改變，導(dǎo)致患者出現(xiàn)一過性肝損傷，重則可致肝昏迷[6]。另有報(bào)道顯示，即使多次化療栓塞治療，癌灶內(nèi)仍有存活的癌細(xì)胞，腫瘤內(nèi)血管再通后易引起復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)期療效不佳[7]。因此，探索提高化療栓塞術(shù)遠(yuǎn)期療效、避免不良反應(yīng)的治療方法具有重要價(jià)值。

近年來，中西醫(yī)結(jié)合成為廣泛使用的治療肝癌手段。中成藥槐耳顆粒主要成分是槐耳菌質(zhì)的提取物，含有多種有機(jī)成分，10余種礦質(zhì)元素、多糖和蛋白質(zhì)。多項(xiàng)基礎(chǔ)試驗(yàn)研究證明，該藥具有抑制腫瘤細(xì)胞生長、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生多種細(xì)胞因子、提高機(jī)體免疫力等作用。其免疫調(diào)節(jié)機(jī)理包括：激活巨噬細(xì)胞活性；促進(jìn)T淋巴細(xì)胞分裂、增殖、成熟及分化，調(diào)節(jié)T細(xì)胞的比例；誘導(dǎo)和產(chǎn)生α和β干擾素，對α干擾素促進(jìn)NK細(xì)胞活性有協(xié)同作用；產(chǎn)生IL－2，進(jìn)一步增強(qiáng)細(xì)胞免疫；可促進(jìn)特異性抗體的產(chǎn)生，強(qiáng)化體液免疫功能；逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞耐藥性[8－9]。越來越多的資料顯示，血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的水平與肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。最新試驗(yàn)表明，槐耳顆粒能抑制VEGF誘導(dǎo)的血管重建，防止術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[10]。

本研究結(jié)果證實(shí)，試驗(yàn)組總有效率顯著高于對照組(P＜0.05)。本次研究在療效評價(jià)中不單純依據(jù)腫瘤大小的改變，輔以AFP的變化進(jìn)行判斷，因?yàn)槟[瘤大小的變化是一個(gè)相對緩慢的過程，而AFP的降低或升高較為快速，可方便地判斷病情。治療后，AFP下降超過50.00%者，試驗(yàn)組和對照組各有32例和22例，且試驗(yàn)組AFP下降持續(xù)的平均時(shí)間較對照組長，組間差異有顯著性(P＜0.05)，提示槐耳顆粒有較好的抗腫瘤活性。此外，試驗(yàn)組患者生存質(zhì)量評分高于對照組，免疫細(xì)胞水平優(yōu)于對照組(P＜0.05)，復(fù)發(fā)率更低、生存率更高，說明槐耳顆?？赏ㄟ^提高機(jī)體的免疫功能發(fā)揮作用，且骨髓抑制、肝腎損傷等不良反應(yīng)較少。綜上所述，槐耳顆粒聯(lián)合化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌安全有效，值得臨床推廣，筆者也將進(jìn)一步研究該藥與手術(shù)、放射治療等綜合運(yùn)用的臨床作用。

參考文獻(xiàn)：

[1] 鄢毅權(quán)，李介秋，周光華.原發(fā)性肝癌的分期方法及比較[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2008，25（1）：108－111.

[2] 丁義濤.原發(fā)性肝癌外科手術(shù)過程無血切肝技術(shù)的應(yīng)用[J].中華肝膽外科雜志，2007，13（1）：7－9.

[3] 施紅中，茅冬梅.金克槐耳沖劑藥理初析[J].上海中醫(yī)藥雜志，2005，11(1)：53－55.

[4] 葉任高.內(nèi)科學(xué)[M].第6版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：450－452.

[5] 尚 梅，趙建軍，楊曉潔，等.肝細(xì)胞肝癌對機(jī)體細(xì)胞免疫的影響[J].實(shí)用癌癥雜志，2005，20(1)：68－70.

[6] 彭 杰，胡章華，杜 馳.動(dòng)脈灌注栓塞術(shù)聯(lián)合熱療治療中晚期肝癌31 例[J].中國藥業(yè)，2011，20（11）：50－51.

[7] 郭 曦，王家平，黃 明，等.肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療中晚期肝癌77例臨床療效分析[J].昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，13（7）：97－99.

[8] 張 玲，韓 風(fēng)，馬洪波.金克在原發(fā)性肝癌治療中的應(yīng)用[J].中國腫瘤，2008，9(8)：3－5.

[9] Chen L，Lu ZX，Lu P，et al.Anticancer effect of PS－T on the experimental hepatocellular carcinoma[J] .Chinese－German J Clinical Oncology，2004，3(1)：55－59.

[10] 許戈良，賈衛(wèi)東，馬金良，等.槐耳清膏體外抑制血管生成的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國藥理學(xué)通報(bào)，2009，19(12)：1 410－1 412.