臨床藥師參與逆轉(zhuǎn)1例低分子肝素鈣致CRRT患者大出血的案例分析

徐航，李波霞，唐無忌，王文公，葛衛(wèi)紅

1南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210008；2蘭州大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科，蘭州730000；3中國藥科大學(xué)，南京 210009；4南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院心胸外科，南京 210008

臨床藥師參與逆轉(zhuǎn)1例低分子肝素鈣致CRRT患者大出血的案例分析

徐航1，李波霞2，唐無忌3，王文公4，葛衛(wèi)紅1

1南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210008；2蘭州大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科，蘭州730000；3中國藥科大學(xué)，南京 210009；4南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院心胸外科，南京 210008

CRRT；抗凝逆轉(zhuǎn)；臨床藥師

連續(xù)腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）中管路凝固，不但會影響濾過效果而且可能會激發(fā)級聯(lián)反應(yīng)。抗凝方案影響血濾效率、出血、管路凝固和管路壽命。低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是臨床常用的抗凝藥物，具有量效關(guān)系較穩(wěn)定、半衰期長、血小板減少癥發(fā)生率低等優(yōu)點。LMWH的監(jiān)測方法、重度腎功能不全患者使用LMWH是否恰當(dāng)、患者出血風(fēng)險高時CRRT的抗凝方案等均是近年醫(yī)藥界研討的熱點。本文結(jié)合一例慢性腎臟病5期合并冠心病、搭橋術(shù)后CRRT引起大出血來討論上述問題。

1 病歷摘要

患者，男，49歲，因“劍突下不適4天”入院。體重66 kg，身高174 cm。入院診斷：①急性非ST段抬高型心肌梗死；②心功能Ⅲ級（Killip分級）；③慢性腎臟病5期?；颊呷朐汉笸晟菩g(shù)前檢查，于2013年11月18日在全麻、非體外循環(huán)下行“冠狀動脈旁路移植”術(shù)，術(shù)后給予腸內(nèi)營養(yǎng)混懸液（TPF）作營養(yǎng)支持，阿司匹林腸溶片抗血小板，阿托伐他汀鈣片穩(wěn)定斑塊等治療。12月12日晚患者突發(fā)呼吸、心跳驟停，經(jīng)積極搶救，行胸腔穿刺引流后恢復(fù)生命體征。當(dāng)日檢查腎功能：Bun 20.6 mmol·L-1，Cr 409 μmol· L-1，K 4.72 mmol·L-1；血常規(guī)Hb 79 g·L-1；凝血檢驗：凝血酶原時間（PT）13.5 s，活化部分凝血活酶時間（APTT）58.4 s，凝血酶時間（TT）16.7 s。12月14日行CRRT并采用LMWH 4100 IU qd皮下注射抗凝。12月15日患者出現(xiàn)右側(cè)血性胸腔積液2650 mL，血常規(guī)：Hb 56 g·L-1；凝血四項：PT 19.5 s，APTT不凝，TT不凝；血栓彈力圖（thrombelastogram，TEG）：凝血因子反應(yīng)時間（肝素酶杯）R（K）129.2 min，提示肝素類抗凝物質(zhì)過量，應(yīng)用肝素酶后，凝血因子反應(yīng)時間（普通杯）R（H）9.6 min，最大振幅MA 48.9 mm，提示血小板功能減低。

臨床藥師分析患者體內(nèi)LMWH蓄積、應(yīng)用阿司匹林致使血小板功能減低，造成右側(cè)大量血性胸腔積液等出血現(xiàn)象，故建議：停用阿司匹林及LMWH，給予魚精蛋白注射液，按1 mg拮抗100 IU LMWH劑量給藥，4 h后復(fù)查TEG。12月16日凌晨停止CRRT，復(fù)查血常規(guī)：Hb 82 g·L-1；TEG（01:29）：R（K）11.7 min，R（H）10.2 min，提示無肝素影響，應(yīng)用肝素酶后MA：48.4 mm，表明凝血因子功能輕度減低，血小板功能輕度減低，APTT 49.2 s。繼續(xù)引流并輸注血漿及血小板。12月17日行“胸腔鏡下剖胸探查”術(shù)，清除胸腔內(nèi)積血及血塊等。術(shù)后患者恢復(fù)尚好，12月19日再行CRRT，未使用抗凝劑，患者于術(shù)后55天病情好轉(zhuǎn)出院。

2 分析與討論

2.1 LMWH的監(jiān)測

2010《ICU中血液凈化的應(yīng)用指南》稱，低分子量肝素全身抗凝的檢測指標(biāo)推薦應(yīng)用抗Xa活性，目標(biāo)維持在0.25～0.35 IU·mL-1。但是我院未開展此項檢查。TEG標(biāo)準(zhǔn)圖形能提供由凝血啟動到纖維蛋白形成、血小板聚集、纖維蛋白聯(lián)結(jié)和血塊形成至溶解的全部信息。有報道TEG可以區(qū)分依諾肝素治療中形成深靜脈血栓的患者而抗Xa測定則不能區(qū)分[1]。已有TEG用于CRRT中LMWH監(jiān)測的報道，根據(jù)TEG所示的不充分抗凝預(yù)測透析管路的凝固程度和透析后幾小時的出血，較傳統(tǒng)凝血監(jiān)測效果好[2]。

本例患者CRRT治療采用低分子肝素鈣4100 IU皮下注射抗凝兩次后，Hb從79 g·L-1降至56 g· L-1，出現(xiàn)血性胸腔積液2650 mL。一般認(rèn)為Hb相差大于20 g·L-1即可判斷為大出血[3]，該患者符合大出血的標(biāo)準(zhǔn)。TEG中R值延長反映使用肝素類抗凝藥物、血液容量的稀釋或凝血因子的缺乏。該患者R（K）：129.2 min，R（H）：9.6 min，提示R值延長因肝素效應(yīng)。臨床藥師建議，立即停用LMWH，給予40 mg魚精蛋白注射液拮抗。4 h后復(fù)查TEG，提示無肝素影響，魚精蛋白拮抗LMWH效果較好。

2.2 低分子肝素在重度腎功能不全患者中的應(yīng)用

低分子肝素通過腎臟排泄，因此腎衰患者有藥物蓄積和出血的風(fēng)險。ExTRACT-TIMI 25試驗證明，對于重度腎功能不全（每周肌酐清除率CrCl<30 mL·min-1），劑量調(diào)整的LMWH組出血發(fā)生率明顯高于肝素組（5.7%vs 2.8%）[4]。2004年Lim W等[5]研究顯示，在終末期腎臟病患者血液透析中LMWH在出血并發(fā)癥方面與普通肝素相當(dāng)，在預(yù)防體外循環(huán)血栓形成方面與普通肝素的效果相同。本例患者慢性腎臟病5期，CrCl<30 mL·min-1，搭橋術(shù)后行胸腔穿刺，LMWH在重度腎功能不全患者中清除減慢，這都是可能引起該患者大出血的原因。在低分子肝素鈣說明書中指出：對于有出血危險的病人行CRRT時，低分子肝素鈣的用量可以是推薦劑量（4100 A Xa IU）的一半。美國胸科醫(yī)師學(xué)會公布的第9版《抗栓治療及預(yù)防血栓形成指南》（ACCP9）建議：對于重度腎功能不全患者應(yīng)監(jiān)測抗因子Xa水平來調(diào)整LMWH的劑量或觀察蓄積情況，但無證據(jù)表明抗Xa因子水平與栓塞或出血事件相關(guān)。

2.3 高出血風(fēng)險患者CRRT的抗凝策略

因高出血風(fēng)險（包括近期手術(shù)、活檢或其他侵入性操作，活動性胃腸道出血、顱內(nèi)或肺損傷等）不能采用全身抗凝的患者，可選用其他降低管路栓塞的方法。2010《ICU中血液凈化的應(yīng)用指南》指出：高出血風(fēng)險患者的CRRT建議局部抗凝，如無局部抗凝條件可采用非抗凝策略。枸櫞酸鈉是臨床上常用的體外抗凝劑，可應(yīng)用于CRRT的局部抗凝。Morabito S等[6]研究發(fā)現(xiàn)，對于心臟術(shù)后合并重度腎功能不全的危重患者，采用低濃度的枸櫞酸鈉（12 mmol·L-1）局部抗凝與肝素組相比可減少出血事件、延長管路壽命，管路及機體的Ca2+濃度易于保持，減少補充次數(shù)。因此，有出血風(fēng)險患者采用枸櫞酸鈉局部抗凝較為安全。無局部抗凝條件可采用非抗凝策略，高出血風(fēng)險的患者進行無抗凝劑CRRT，應(yīng)注意用肝素生理鹽水預(yù)沖管路、置換液前稀釋和高血流量（200～300 mL·min-1），以減少凝血可能。本例患者大出血后，再次CRRT治療時采用無抗凝策略。

3 總結(jié)

通過TEG監(jiān)測，可迅速確定出血原因是否與肝素類相關(guān)，從而及時制定對策，且可以評價魚精蛋白中和劑量，實現(xiàn)個體化給藥。隨著腎功能不全程度加重，低分子肝素引起蓄積和出血的風(fēng)險升高，只有依諾肝素有調(diào)整劑量應(yīng)用的證據(jù)，其他低分子肝素缺乏相關(guān)研究。對于高出血風(fēng)險患者，可優(yōu)先選擇局部抗凝，無局部抗凝條件時，可采用非抗凝策略。

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R969.3

A

1673-7806（2014）06-553-02

徐航，女，臨床藥師 E-mail:xiaochongzi78@sina.com

2014-07-24

2014-08-11