2型糖尿病的治療新藥
——阿必魯肽

朱超，邵華，于鋒*，賀煜星

1中國藥科大學(xué)臨床藥學(xué)教研室，南京 210009；2東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院臨床藥學(xué)室，南京 210009

2型糖尿病的治療新藥
——阿必魯肽

朱超1，邵華2*，于鋒1*，賀煜星1

1中國藥科大學(xué)臨床藥學(xué)教研室，南京 210009；2東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院臨床藥學(xué)室，南京 210009

阿必魯肽是胰高血糖樣肽-1（GLP-1）類似物，于2014年3月和4月分別被歐洲藥品評(píng)價(jià)署（EMEA）和美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，用于成年人2型糖尿病的治療。臨床研究表明，阿必魯肽作為單藥或與其他藥物聯(lián)合治療，僅需每周皮下注射1次即可有效降低血糖和控制體重，而低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低、胃腸道不良反應(yīng)少且輕。本文從其作用機(jī)制、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、臨床療效及安全性等方面作一綜述。

阿必魯肽；GLP-1類似物；2型糖尿?。凰幮W(xué)；藥動(dòng)學(xué)；安全性

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物是一類新型糖尿病治療藥物。在GLP-1類似物中，已上市的有艾塞那肽（Exenatide）、利拉魯肽（Liraglutide）以及最近上市的阿必魯肽（Albiglutide）。阿必魯肽于2014年3月和4月分別被歐洲藥品評(píng)價(jià)署（EMEA）和美國食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，用于成年人2型糖尿病的治療?，F(xiàn)對(duì)阿必魯肽及其他GLP-1類似物的理化性質(zhì)、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)、臨床療效等作一綜述。

1 理化性質(zhì)

阿必魯肽是由人類基因組科學(xué)發(fā)現(xiàn)并與葛蘭素-史克公司共同合作開發(fā)出來的全新GLP-1類似物。與艾塞那肽和利拉魯肽不同，阿必魯肽通過基因工程技術(shù)將人源GLP-1的第8位天然存在的丙氨酸替換為甘氨酸，從而增加了對(duì)DPP-4的拮抗性，再將兩條經(jīng)過修飾后的肽鏈以二聚體形式與人白蛋白融合，成為重組融合蛋白，延長(zhǎng)了半衰期，且具有與人源GLP-1極高的同源性。而艾塞那肽發(fā)現(xiàn)于非洲毒蜥的唾液中，與人源GLP-1僅有53%的同源性；利拉魯肽則在天然人源GLP-1的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，在第26位的賴氨酸上增加了一個(gè)與谷氨酸相連的16碳棕櫚酰脂肪酸側(cè)鏈，另外將第34位的賴氨酸置換成了精氨酸，這使得其不易被DPP-4降解，延長(zhǎng)了半衰期，同時(shí)還保持著高達(dá)97%的同源性。三種GLP-1類似物及人源GLP-1的分子結(jié)構(gòu)如圖1所示。

圖1 不同GLP-1類似物及人源GLP-1的分子結(jié)構(gòu)

2 作用機(jī)制

阿必魯肽是一種GLP-1受體激動(dòng)劑，與受體結(jié)合后刺激胰島素按照葡萄糖濃度依賴性方式釋放，降低血漿胰高血糖素水平，降低食欲和減少食物攝入，延緩胃排空時(shí)間，并可直接作用于β細(xì)胞促進(jìn)其增殖和分化。

3 藥動(dòng)學(xué)特征

3.1 藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

在健康受試者中[1]，阿必魯肽的半衰期t1/2為6～8天，達(dá)峰時(shí)間Tmax為3～4天，曲線下面積AUC隨劑量增加而升高。而在2型糖尿病患者參加的劑量遞增及補(bǔ)充研究[2]中發(fā)現(xiàn)，不同注射區(qū)域?qū)Π⒈佤旊牡乃幋鷦?dòng)力學(xué)參數(shù)無明顯影響。據(jù)一項(xiàng)在日本完成的藥代動(dòng)力學(xué)研究[3]顯示，阿必魯肽皮下注射后的表觀分布容積約為12.6 L，表觀清除率約為68.7 mL· h-1，消除半衰期約為5.3天，表明其適宜于每周皮下給藥1次。

阿必魯肽是一種白蛋白重組融合蛋白，尚未評(píng)估其血漿蛋白結(jié)合情況及進(jìn)行經(jīng)典的生物轉(zhuǎn)化研究，其代謝通路可能是通過體內(nèi)廣泛存在的蛋白水解酶在血管內(nèi)皮中被降解成小肽和各種氨基酸；與利拉魯肽等相似，尚無特定的器官被確定為主要的消除途徑，相關(guān)代謝產(chǎn)物可能經(jīng)糞便和尿液排出。

阿必魯肽分子結(jié)構(gòu)特殊，藥動(dòng)學(xué)特性與其它GLP-1類似物差異顯著，其特點(diǎn)如表1所示。

3.2 特殊人群

腎功能不全：在一項(xiàng)群體藥動(dòng)學(xué)分析[4]和一項(xiàng)有腎損傷患者參與的3期試驗(yàn)[5]中發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重腎損傷與腎功能正常的患者相比，可觀察到血中阿必魯肽濃度增加約30%至40%。

肝功能不全：未見考察不同程度肝損傷對(duì)阿必魯肽影響的研究。治療性蛋白被廣泛分布的蛋白水解酶降解，不限于肝組織，因此，肝功能改變可能對(duì)阿必魯肽的消除沒有任何影響。

4 藥物相互作用

阿必魯肽能延長(zhǎng)胃排空時(shí)間，可能會(huì)影響同時(shí)服用的其他口服藥物的藥代動(dòng)力學(xué)行為。研究[6-8]發(fā)現(xiàn)，與阿必魯肽合用時(shí)，口服避孕藥、華法林和地高辛均無明顯的藥代動(dòng)力學(xué)變化，但與辛伐他汀合用時(shí)，辛伐他汀及其活性代謝物辛伐他汀酸的Cmax分別被增加了約18%和98%，而辛伐他汀的AUC減低了40%、辛伐他汀酸的AUC卻增加了36%。

表1 不同GLP-1類似物藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)

5 臨床療效

阿必魯肽皮下注射用于治療2型糖尿病的有效性和安全性臨床驗(yàn)證來自8個(gè)Harmony 3期、5個(gè)2期研究及1個(gè)心血管薈萃分析的數(shù)據(jù)。Harmony研究計(jì)劃涵蓋了糖尿病病程中的所有階段，顯示其良好的應(yīng)用前景，如表2所示。

5.1 單藥治療

Rosenstock J等[9]報(bào)道，356名2型糖尿病患者被隨機(jī)分入10組進(jìn)行治療。經(jīng)11周洗脫期和16周治療后，結(jié)果顯示阿必魯肽各組的糖化血紅蛋白（HbA1c）降幅、空腹血糖（FPG）降幅和體重降幅均顯著高于安慰劑對(duì)照組，而在阿必魯肽不同劑量皮下注射組中，30 mg/周、50 mg/2周和100 mg/月的HbA1c降幅明顯高于安慰劑組和艾塞那肽組；此三組的體重降幅組間無顯著差異，均高于安慰劑組，但低于艾塞那肽組。在胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率上，30 mg/周比其他劑量組及艾塞那肽組都低。而在一項(xiàng)有296名飲食和運(yùn)動(dòng)控制不佳的2型糖尿病患者參加的臨床研究[10]中發(fā)現(xiàn)，同安慰劑組相比，30 mg組和50 mg組在HbA1c降幅上差異顯著，而體重降幅（-0．4和-0．9 kg）上則與安慰劑組（-0．7 kg）無明顯差異。

5.2 聯(lián)合治療

在為期104周的Harmony 3研究[11]中，考察并比較了阿必魯肽與安慰劑、西格列汀、格列美脲的療效及耐受性和安全性。研究結(jié)果表明，所有藥物治療組均可見HbA1c水平降低，在HbA1c降幅和FPG降幅方面，阿必魯肽優(yōu)于安慰劑、西格列汀、格列美脲；而在體重降幅上，除格列美脲外所有治療組均有一定的體重減輕；在不良反應(yīng)方面，阿必魯肽比各對(duì)照藥有較高的胃腸道反應(yīng)，而癥狀性低血糖（≤3．9 mmol·L-1）事件發(fā)生率與安慰劑、西格列汀相當(dāng)，均顯著低于格列美脲。

在一項(xiàng)為期52周的隨機(jī)對(duì)照臨床研究[12]中，299例對(duì)服用吡格列酮（有或無二甲雙胍）后血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者經(jīng)隨機(jī)化分組治療后，與安慰劑組相比，阿必魯肽組在FPG和HbA1c降幅上均有顯著性差異，而在體重控制方面與安慰劑組相比未顯示出明顯差異。在另一項(xiàng)52周、隨機(jī)對(duì)照的臨床研究[13]中，將服用二甲雙胍和格列美脲后血糖仍控制不佳的入選2型糖尿病患者隨機(jī)化分組治療后，同安慰劑組相比，阿必魯肽組和吡格列酮組在FPG和HbA1c降幅上均有顯著差異，但阿必魯肽組與吡格列酮組相比，差異不顯著；而在體重控制方面，阿必魯肽組（-0．4 kg）和安慰劑組（-0．4 kg）無顯著差異，但與吡格列酮組（4．4 kg）差異顯著。

5.3 與胰島素療效對(duì)比

為期52周的Harmony 4研究[14]考察了阿必魯肽與甘精胰島素比較皮下注射治療2型糖尿病的有效性。在此研究的基礎(chǔ)上，Harmony 6研究[15]比較了長(zhǎng)效胰島素背景下阿必魯肽與餐時(shí)胰島素的有效性和安全性。該研究中入選的患者首先進(jìn)入甘精胰島素皮下注射標(biāo)準(zhǔn)治療期，之后隨機(jī)分配進(jìn)入阿必魯肽30 mg每周1次皮下注射（必要時(shí)增加到50 mg，每周1次）組或三餐前賴脯胰島素皮下注射聯(lián)合口服二甲雙胍（和/或吡格列酮）組治療。兩組在治療中繼續(xù)使用甘精胰島素以保證FPG＜5．6 mmol·L-1，根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)的結(jié)果調(diào)整賴脯胰島素的劑量。經(jīng)過26周治療后，兩組在治療過程中，甘精胰島素使用量無明顯差異；在HbA1c降幅上與胰島素治療組（-0．66%±0．06%）相比，阿必魯肽組（-0．82%±0．06%）也達(dá)到了主要治療目標(biāo)，且前后治療差異顯著，表明其療效非劣效于賴脯胰島素；而體重降幅方面，阿必魯肽組和胰島素組卻呈現(xiàn)相反的結(jié)果（-0．73±0．19 kg和＋0．81±0．19 kg）；在不良反應(yīng)方面，阿必魯肽有更強(qiáng)的惡心、嘔吐、注射部位不適等不良反應(yīng)發(fā)生率，但低血糖發(fā)生率明顯低于胰島素。與餐時(shí)聯(lián)合長(zhǎng)效胰島素治療方案相比，每周給藥1次的阿必魯肽可為降糖治療提供一個(gè)全新的選擇。

5.4 與其它GLP-1類似物療效對(duì)比

在Harmony 7研究[16]中，812名對(duì)于各類口服藥物單用或聯(lián)用仍控制不良的2型糖尿病成年患者，經(jīng)隨機(jī)化分配至接受阿必魯肽或利拉魯肽皮下注射治療后，阿必魯肽在HbA1c、FPG和體重降幅上與利拉魯肽一樣都有顯著性改變，但未顯示出較利拉魯肽更優(yōu)效；而胃腸道反應(yīng)是兩者較常見的不良反應(yīng)，但阿必魯肽的不良反應(yīng)發(fā)生率比利拉魯肽低，顯示出良好的耐受性。

6 不良反應(yīng)及禁忌癥

臨床研究中觀察到與阿必魯肽相關(guān)的不良反應(yīng)，主要包括胃腸道反應(yīng)、低血糖反應(yīng)、免疫原性反應(yīng)、注射部位反應(yīng)、胰腺炎、上呼吸道感染和甲狀腺C細(xì)胞腫瘤（MTC）等。在接受阿必魯肽治療的患者中，有38%的患者出現(xiàn)了胃腸道不良反應(yīng)，其發(fā)生率與用藥劑量有明顯的相關(guān)性；在低血糖反應(yīng)發(fā)生率上，阿必魯肽組（1%～2%）與安慰劑組（3%）無明顯差異，當(dāng)與胰島素促泌劑或胰島素聯(lián)用時(shí)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加；有4%的患者在治療過程中檢測(cè)到抗阿必魯肽抗體，但并未發(fā)現(xiàn)這些抗體對(duì)阿必魯肽的療效產(chǎn)生影響；有18%的患者在注射過程中發(fā)生注射部位反應(yīng)，癥狀一般較輕。

在臨床前研究中發(fā)現(xiàn)，GLP-1類似物在嚙齒類動(dòng)物中引發(fā)的甲狀腺C細(xì)胞腫瘤（腺瘤和癌）發(fā)生率較高，且毒性反應(yīng)呈現(xiàn)明顯的劑量依賴性[19]。但在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生了具有藥物清除作用的抗阿必魯肽抗體，因此不能用阿必魯肽進(jìn)行致癌性研究。目前，該毒性反應(yīng)與人類使用時(shí)的相關(guān)性尚不明確，因此阿必魯肽禁用于有甲狀腺髓樣癌或家族史的患者，或有多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征的患者。此外，阿必魯肽也禁用于對(duì)阿必魯肽或產(chǎn)品中任意組分有嚴(yán)重超敏史的患者。

表2 阿必魯肽的臨床研究

注：a各組體重增加值介于該區(qū)間；b阿必魯肽與對(duì)比藥物的治療差異值；c試驗(yàn)對(duì)象為腎功能損傷患者，數(shù)值分別對(duì)應(yīng)輕、中、重度腎損患者與對(duì)比藥物治療差異值

阿必魯肽可用于2型糖尿病各期的輔助血糖控制，但不推薦用于一線治療；慎用于有胰腺炎病史的患者；不得用于1型糖尿病及酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥的治療。已有臨床試驗(yàn)支持其與胰島素及胰島素促泌劑的聯(lián)合使用，但臨床治療中仍然須謹(jǐn)慎，防止低血糖的發(fā)生。

7 結(jié)語

阿必魯肽僅需每周皮下注射給藥1次，能夠提高患者治療的安全性和依從性。雖然在歐美已獲得上市批準(zhǔn)，但同時(shí)也被EMEA和FDA要求提供一份關(guān)于該藥的風(fēng)險(xiǎn)管理評(píng)估計(jì)劃；此外，F(xiàn)DA還要求提供一份包括評(píng)價(jià)其心血管方面風(fēng)險(xiǎn)的上市后研究報(bào)告。就此要求，一項(xiàng)旨在向美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）、美國內(nèi)分泌協(xié)會(huì)（ACE）等專業(yè)組織機(jī)構(gòu)尋求藥物療效和安全性評(píng)估意見的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與緩和策略（REMS）計(jì)劃也已啟動(dòng)。對(duì)于GLP-1類似物的療效和安全性評(píng)價(jià)，如表3所示，已上市的艾塞那肽、利拉魯肽都獲得了各專業(yè)機(jī)構(gòu)的肯定評(píng)價(jià)，而阿必魯肽的具體評(píng)價(jià)相信也會(huì)得到廣泛的肯定。

已有的臨床研究表明，無論是單藥還是聯(lián)合治療，阿必魯肽療效確切，在延緩糖尿病進(jìn)展及減少并發(fā)癥方面顯示出較大的潛力，但目前仍然需要更多的臨床研究和應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)來驗(yàn)證阿必魯肽治療2型糖尿病的有效性和安全性。

表3 不同GLP-1類似物療效和安全性比較

[1] Bush MA,Matthews JE,De Boever EH,et al.Safety,tolerability,pharmacodynamicsandpharmacokineticsofalbiglutide,a long-acting glucagon-like peptide-1 mimetic,in healthy subjects [J].Diabetes Obes Metab,2009,11(5):498-505.

[2] Matthews JE,Stewart MW,De Boever EH,et al.Pharmacodynamics,Pharmacokinetics,Safety,and Tolerability of Albiglutide,a Long-Acting Glucagon-Like Peptide-1 Mimetic,in Patients with Type 2 Diabetes[J].J Clin Endocrinol Metab,2008,93(12):4810-7.

[3] Seino Y,Nakajima H,Miyahara H,et al.Safety and tolerability, pharmacokineticsandpharmacodynamicsofalbiglutidein japanese subjects with type 2 diabetes:A comparison with an ethnically mixed population[J].Can J Diabetes,2009,33(3):291-2.

[4] Yong MA,Wald JA,Matthews JE,et al.Effect of renal impairment on the pharmacokinetics,efficacy,and safety of albiglutide [J].Postgrad Med,2014,126(3):35-46.

[5] Leiter L,Carr MC,Stewart M,et al.HARMONY 8:once-weekly glucagon-like peptide 1 receptor agonist albiglutidevssitagliptin for patients with type 2 diabetes with renal impairment:week 26 results[J].Diabetologia,2013,56(S):S361-2.

[6] Bush M,Scott R,Watanalumlerd P,et al.Effects of multiple doses of albiglutide on the pharmacokinetics,pharmacodynamics, and safety of digoxin,warfarin,or a low-dose oral contraceptive [J].Postgrad Med,2012,124(6):55-72.

[7] GlaxoSmithKline.TANZEUMPrescribinginformation[EB/OL]. [2014-05-08].https://www.gsksource.com/gskprm/htdocs/documents/ TANZEUM-PIMG-IFU-COMBINED.

[8] GlaxoSmithKline.An Open-label,Sequential Study to Evaluate the Pharmacokinetics of Simvastatin When Coadministered With Albiglutide in Healthy Adult Subjects[EB/OL].[2014].http:// www.gskclinicalstudyregister.com/study/108366#ps.

[9] Rosenstock J,Reusch J,Bush M,et al.Potential of Albiglutide, a Long-Acting GLP-1 Receptor Agonist,in Type 2 Diabetes:A randomizedcontrolledtrialexploringweekly,biweekly,and monthly dosing[J].Diabetes Care,2009,32(10):1880-6.

[10] Reinhardt R,Nauck MA,Stewart M,et al.HARMONY 2 results at week 52 primary endpoint:once-weekly albiglutidemonotherapy for patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with diet and exercise[J].Diabetologia,2013,56(S):S360.

[11] Johnson S,Ahren B,Stewart M,et al.HARMONY 3:104 weekefficacyofalbiglutidecomparedtositagliptinand glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus on metformin[J].Diabetologia,2013,56(S):S8-9.

[12] Reusch J,Stewart M,Perkins C,et al.HARMONY 1 results at week 52 primary endpoint:once-weekly albiglutidevs placebo in patients with type 2 diabetes mellitus not controlled on pioglitazone+/-metformin[J].Diabetologia,2013,56(S):S359-60.

[13] Stewart M,Home P,Yang F,et al.52-week efficacy of albiglutidevs placebo and vs pioglitazone in triple therapy(background metformin and glimepiride)in patients with type 2 diabetes:HARMONY 5 study[J].Diabetologia,2013,56(S):S361.

[14] Pratley R,Stewart M,Cirkel D,et al.HARMONY 4:52-week efficacy of albiglutidevs insulin glargine in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Diabetologia,2013,56(S):S360-1.

[15] Rosenstock J,Fonseca VA,Gross JL,et al.Advancing Basal Insulin Replacement in Type 2 Diabetes Inadequately Controlled With Insulin Glargine Plus Oral Agents:A Comparison of Adding Albiglutide,a Weekly GLP-1 Receptor Agonist, Versus Thrice-Daily Prandial Insulin Lispro[J].Diabetes Care, 2014,37(8):doi:10.2337/dc14-0001.

[16] Pratley RE,Nauck MA,Barnett AH,et al.Once-weekly albiglutide versus once-daily liraglutide in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on oral drugs(HARMONY 7): a randomised,oper-label,multicentre,non-inferiority phase 3 study[J].Lancet Diabetes Endocrinol,2014,2(4):289-97.

[17] Leiter LA,Carr MC,Stewart M,et al.Harmony 8:Once weekly(QW)GLP1 Agonist Albiglutide(Albi)vs.Sitagliptin(Sita) in Type 2 Diabetes(T2D)Pts With Renal Impairment(RI): Week 26 Results[J].Diabetes,2013,62(S):A17.

[18] GlaxoSmithKline.A randomized,double-blind,active-controlled, parallel-group,multicenter study to determine the efficacy and safety of albiglutide as compared with sitagliptin in subjects with type 2 diabetes mellitus with renal impairment.[EB/OL].[2014-05-08]http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/114130#rs.

[19] Bjerre KL,Madsen LW,Andersen S,et al.Glucagon-like peptide-1receptoragonists activaterodent thyroid C-cells causingcalcitoninreleaseandC-cellproliferation[J].Endocrinology,2010,151(4):1473-86.

Albiglutide，a Novel Treatment for Type 2 Diabetes

ZHU Chao1,SHAO Hua2*,YU Feng1*,HE Yu-xing1
1Department of Clinical Pharmacy,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009,Jiangsu,China;2Department of Clinical Pharmacology,Zhongda Hospital of Southeast University,Nanjing 210009,Jiangsu,China

Albiglutide is one of the glucagon-like peptide(GLP-1)analogues,approved by the European Medicines Evaluation Agency(EMEA)and the United States Food and Drug Administration(FDA)in March and April 2014,respectively,for the treatment of adults with type 2 diabetes.Clinical studies have shown that albiglutide subcutaneous injected once a week can effectively reduce blood glucose and control weight with low risk of hypoglycaemia,slight gastrointestinal adverse reactions as monotherapy or in combination with other hypoglycemic drugs.This review summarizes its mechanism of action,pharmacodynamics,pharmacokinetics,clinical efficacy and safety,etc.

Albiglutide;GLP-1 analogues;Type 2 diabetes;Pharmacodynamics;Pharmacokinetics;Safety

R977.1+5

A

1673-7806（2014）06-532-04

朱超，男，碩士生 E-mail:cpuzhuchao@163.com

*通訊作者 邵華，女，副主任藥師 E-mail:gycsh@163.com于鋒，男，教授 E-mail:yufengcpu@163.com

2014-07-08

2014-07-20