吡格列酮對(duì)2型糖尿病患者頸動(dòng)脈硬化及炎癥因子影響

摘要：目的研究吡格列酮對(duì)2型糖尿病患者頸動(dòng)脈硬化及炎癥因子影響。方法隨機(jī)將136例病例分為3組：吡格列酮組（PIO n=48）在原降糖治療基礎(chǔ)上加用吡格列酮15mg/d；他汀組（STA n=45）在原降糖治療基礎(chǔ)上加用洛伐他汀20mg/d；對(duì)照組（CON n=43）繼用原治療。治療為1年，觀察PIO治療前后各項(xiàng)指標(biāo)及與CON、STA組之間的差異。結(jié)果PIO組治療前后、以及較CON組頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)、斑塊積分、斑塊面積、超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）均下降；較STA組hsCRP、WBC下降明顯；差異均具有顯著性(P<0．05)。結(jié)論P(yáng)IO可通過降低脂毒性、糖毒性，改善胰島素抵抗，減緩炎癥反應(yīng)等機(jī)制來減輕動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。

關(guān)鍵詞：吡格列酮；2型糖尿??；頸動(dòng)脈硬化；炎癥

糖尿病是一種嚴(yán)重威脅人類健康和生命的疾病，動(dòng)脈粥樣硬化是糖尿病主要慢性并發(fā)癥之一，其病理變化是一個(gè)漸進(jìn)性的過程，早期發(fā)現(xiàn)利于改善患者預(yù)后。本研究通過觀察吡格列酮治療前后2型糖尿病患者頸動(dòng)脈及炎癥因子的變化。

1資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年1月～2010年9月我院內(nèi)分泌科門診符合1999年WHO糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)的2型糖尿病患者136例，入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡40~70歲；診斷年限≤5年；無心臟病既往史、無肝腎功能不全及貧血；無腦卒中病史；血脂提示血甘油三酯≥1.7mmol/L和/或總膽固醇≥5.2mmol/L；未使用過噻唑烷二酮類藥物、降脂藥物。其中男性73例，女性63例，平均年齡（56.16±7.89）歲，平均病程（3.76±0.21）年。

1.2 分組按隨機(jī)化原則將所有病例分為3組：吡格列酮組（PIO n=48）在原降糖治療基礎(chǔ)上加用PIO15mg/d（15mg/片，武田公司生產(chǎn)）；他汀組（STA n=45）在原降糖治療基礎(chǔ)上加用洛伐他汀20mg/dg（20mg/片，江蘇蘇中制藥公司生產(chǎn)）；對(duì)照組（CON n=43）繼用原治療。每組均根據(jù)血糖調(diào)整原有降糖治療，控制餐后2h血糖<11.0mmol/l。1年后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。治療期間，記錄患者用藥后的依從性及藥物不良反應(yīng)。

1.3 方法

1．3. 1 頸動(dòng)脈超聲測定用美國H P-IMAGE POINR彩色多普勒超聲診斷儀檢查頸動(dòng)脈，探頭頻率7.5MHZ。受檢者取平臥頭仰位，頭偏向?qū)?cè)，充分暴露受檢者頸動(dòng)脈部位，分別在雙側(cè)頸總動(dòng)脈（CCA）分叉近側(cè)lcm處測定頸總IMT，以左右CCA的IMT平均值進(jìn)行分析。取IMT大≥0.9 mm或出現(xiàn)頸動(dòng)脈斑塊（斑塊定義為雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈與頸外動(dòng)脈任何局限性回聲結(jié)構(gòu)突出管腔，厚度≥1.3mm）為頸動(dòng)脈粥樣硬化。計(jì)算斑塊面積:斑塊最長徑與最大厚度的乘積總和(mm2)。斑塊分級(jí)評(píng)分采用Crouse積分：不考慮各斑塊長度，將兩側(cè)頸動(dòng)脈各孤立性斑塊的最大厚度(mm)相加之和。

1．3．2 臨床指標(biāo)測定所有入選患者分別于治療前、治療后6個(gè)月、治療后12個(gè)月空腹10h后清晨抽靜脈血，測定空腹胰島素（FINS）、空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、hsCRP。測FBG用葡萄糖氧化酶法，F(xiàn)INS測定用RIA法(試劑盒由中國原子能研究所提供)（批內(nèi)CV6.6％，批間CV9.7%)，HbA1c采用糖化血紅蛋白分析儀進(jìn)行測定，谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶采用自動(dòng)生化儀測定。按照HOMA模型的胰島素抵抗計(jì)算公式計(jì)算HOMA-IR=FINS(mIU/L)×FPG(mmol/L)/22.5。hsCRP采用德國德林BN-100特定蛋白分析儀速率散射比濁法測定。全自動(dòng)血液分析儀檢測外周WBC及血紅蛋白。測量每位患者身高、體重，并計(jì)算體重指數(shù)（BMI）。

1．3．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)量資料均以 x±s 表示，非正態(tài)分布資料進(jìn)行自然對(duì)數(shù)正態(tài)化后再進(jìn)行分析，采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行方差分析。

2結(jié)果

入選患者136例，隨訪1年，最后資料完全者117例，其中PIO組36例，STA組42例，CON組39例。失訪患者19例，其中未按時(shí)服藥或中途停藥者8例，自行換用其它類藥物者6例，服用PIO出現(xiàn)明顯下肢水鈉潴留退出者3例，服用洛伐他汀出現(xiàn)肝功能損害退出2例。隨訪期間無其它不良反應(yīng)。

2．1一般臨床指標(biāo)比較PIO組較CON、STA組HOMA－IR、HbA1c下降；PIO組、STA組較CON組TC、LDL均有不同程度下降；PIO組12月與6月、0月自身比較：HOMA－IR、HbA1c、TC、LDL隨治療時(shí)間延長而隨之下降；上述比較差異均具有顯著性。三組患者在治療前后和不同治療組間比較BMI均無明顯變化(見表1)。

2.2 頸動(dòng)脈超聲測定指標(biāo)對(duì)比PIO組、STA組較CON組IMT、斑塊積分、斑塊面積均有不同程度下降，差異具有顯著性。PIO組與STA組IMT比較：后者在治療6月時(shí)IMT較前者下降明顯，而到治療12月時(shí)兩組之間差異無顯著性。PIO組、STA組治療12月與6月、0月自身比較：IMT、斑塊積分、斑塊面積隨治療時(shí)間延長而隨之下降，差異均具顯著性（見表2）。

2.3 亞臨床炎癥因子對(duì)比PIO組、STA組較CON組hsCRP、WBC均有不同程度下降；在治療后不同時(shí)間段PIO組較STA組hsCRP、WBC均下降明顯；差異均具有顯著性。治療12月與6月、0月自身比較：PIO組、STA組兩組WBC均隨治療時(shí)間延長而隨之下降；PIO組hsCRP隨治療時(shí)間延長而隨之下降，差異具有顯著性，而STA組無此變化（見表3）。

3討論

頸動(dòng)脈硬化是全身動(dòng)脈硬化的窗口。研究證實(shí)頸動(dòng)脈粥樣硬化與心腦血管意外明顯相關(guān)[1]。因此早期評(píng)價(jià)動(dòng)脈結(jié)構(gòu)和功能的改變尤為重要。

本文研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者服用吡格列酮1年后，IMT值、頸動(dòng)脈Crouse積分、斑塊數(shù)目明顯下降，證實(shí)PPARγ激動(dòng)劑具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，與國外研究結(jié)果相符[2]。

在研究既往分析中對(duì)IMT與各因素進(jìn)行相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，IMT與HOMA－IR、HbA1c、CRP、TC、TG、LDL、BMI呈正相關(guān)，提示動(dòng)脈粥樣硬化形成與胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)、高血糖、高脂血癥、肥胖相關(guān)。

本文結(jié)果顯示吡格列酮可降低高血糖。研究提示高血糖對(duì)內(nèi)皮性NOS（eNOS）有明顯抑制，推測借此作用，吡格列酮可參與改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能[3]。本研究表明，吡格列酮可明顯降低HOMA－IR，逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，減少高胰島素血癥（HI）。HI可促進(jìn)動(dòng)脈壁脂質(zhì)的合成與攝取，阻止膽固醇的清除以及促進(jìn)動(dòng)脈壁平滑肌細(xì)胞增殖，誘發(fā)和加劇動(dòng)脈粥樣硬化[4]。觀察中還發(fā)現(xiàn)吡格列酮可降低高TC、LDL血癥，減緩脂毒性對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化促進(jìn)作用[5]。

研究證實(shí)，2型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化同屬一種慢性、低度亞臨床性的炎癥疾病。炎癥在糖尿病大血管動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展及其并發(fā)癥中起著重要作用[6]。CRP是肝臟產(chǎn)生的一種急性期炎癥反應(yīng)蛋白，它是目前研究最多的與心血管疾病相關(guān)的炎癥標(biāo)志物，而且日益積累的證據(jù)表明CRP是2型DM發(fā)病的最強(qiáng)的預(yù)測因子[7]。本文觀察到吡格列酮治療后6月、1年，且較他汀組、對(duì)照組，CRP均下降明顯，提示更可減緩炎癥反應(yīng)。白細(xì)胞作為臨床最常規(guī)的檢查指標(biāo)，其輕度增高與糖尿病血管病變及代謝綜合征均有關(guān)[8]。在慢性炎癥存在時(shí)，白細(xì)胞的氧化應(yīng)激增強(qiáng)，超氧陰離子釋放增多，損傷血管舒張功能[9]。本文研究中可見在吡格列酮治療前后，且與對(duì)照組及他汀組比較，WBC計(jì)數(shù)均逐漸下降，提示吡格列酮能降低白細(xì)胞的活化性，減少炎癥介質(zhì)表達(dá)和釋放，有利于血管內(nèi)皮功能。

綜上所述，本文研究表明吡格列酮可通過降低脂毒性、糖毒性，改善胰島素抵抗，減緩炎癥反應(yīng)等機(jī)制來減輕動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，對(duì)糖尿病患者大血管病變起到重要的預(yù)防作用。

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