中醫(yī)藥治療肝纖維化機(jī)制的研究進(jìn)展

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)2012級(jí)研究生，廣西 南寧530000；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧530000；3.廣西中醫(yī)藥大學(xué)2011級(jí)研究生，廣西 南寧530000）

摘要：纖維化是機(jī)體對(duì)炎癥所致組織損傷的自我修復(fù)反應(yīng)，主要表現(xiàn)為肝內(nèi)持續(xù)的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞及其間質(zhì)的生態(tài)平衡失調(diào)與ECM的代謝異常。而多途徑、多層次、多靶點(diǎn)的綜合藥理學(xué)作用是具有多思維特點(diǎn)中醫(yī)藥抗肝臟細(xì)胞纖維化的特色，值得我們應(yīng)該進(jìn)一步應(yīng)用和研究。

關(guān)鍵詞：肝纖維化；中醫(yī)藥；綜述

肝纖維化(Hepatic fibrosis， HF)是指各種病因引起肝臟慢性損傷后，肝臟纖維增生和纖維分解不平衡，肝組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度增生和異常沉積所致的肝臟結(jié)構(gòu)和肝功能發(fā)生異常的一系列病理改變。也是慢性肝病發(fā)展為肝硬化的中間病理環(huán)節(jié)。各種致病因子作用于肝臟細(xì)胞可導(dǎo)致肝臟細(xì)胞壞死、炎癥細(xì)胞聚集，壞死的肝臟細(xì)胞可釋放活性氧族、細(xì)胞內(nèi)代謝產(chǎn)物、細(xì)胞因子等激活肝庫(kù)普弗細(xì)胞。目前對(duì)促進(jìn)膠原合成的細(xì)胞因子、酶的拮抗劑等進(jìn)行了大量的研究，最近有人發(fā)現(xiàn)肝臟三磷酸腺苷(ATP)水平的下降與肝纖維化的形成有一定的聯(lián)系?，F(xiàn)今治療肝纖維化的主要策略有：①保護(hù)和防止肝損傷，②抗炎，③與細(xì)胞因子發(fā)生拮抗作用，④阻斷膠原的合成，⑤加快膠原的分解，⑥阻礙肝星狀細(xì)胞(Hepatic stellate cell HSC)的形成，⑦促使HSC 的凋亡，⑧對(duì)基因進(jìn)行調(diào)節(jié)和控制，⑨中醫(yī)藥等。近幾年來(lái)，對(duì)中醫(yī)中藥抗肝臟細(xì)胞纖維化的機(jī)理進(jìn)行了深入的研究，現(xiàn)將目前中醫(yī)中藥抗肝臟細(xì)胞纖維化的研究近況綜述如下。

1中醫(yī)藥對(duì)肝臟膠原合成及肝功能的作用

目前認(rèn)為， 肝內(nèi)主要有5種膠原分布，Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型膠原，肝纖維化時(shí)，Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原含量明顯增加。膠原的合成、沉積、降解和吸收的動(dòng)態(tài)平衡直接影響肝纖維化的形成與發(fā)展。抑制膠原合成能有效減輕肝纖維化程度。陸氏和沈氏[1-2]等發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿以注射或口服給藥都可明顯降低CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化指標(biāo)血清透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、PⅢ NP(Ⅲ型膠原N)等的水平。郭津生[3]等人發(fā)現(xiàn)CCL4等損傷后肝臟I、Ⅲ型前膠原mRNA的表達(dá)顯著增高，而強(qiáng)力寧能夠抑制其過(guò)度表達(dá)，以此來(lái)抑制肝纖維化的發(fā)生。姜國(guó)峰等[4]完成的藻草軟肝靈膠囊對(duì)CCl4所致大鼠肝硬化組織學(xué)影響三項(xiàng)目的實(shí)驗(yàn)研究表明，藻草軟肝靈膠囊對(duì)CCl4所致大鼠肝硬化血清ALT和AST升高有抑制作用。孫守才等[5]研究發(fā)現(xiàn)， 加味四逆散可以防治大鼠免疫性肝纖維化的發(fā)生，具有保護(hù)肝臟細(xì)胞、恢復(fù)肝功能、抑制星狀細(xì)胞活性、減少肝內(nèi)膠原蛋白的合成與沉積， 以及促進(jìn)膠原蛋白降解的作用。許氏[6]等將核糖核酸和苦參素合用治療慢性乙型肝炎，發(fā)現(xiàn)患者血清肝纖維化指標(biāo)PC Ⅲ、LN、HA等均較單用核糖核酸組明顯降低。冀氏等學(xué)者以益肝膠囊(柴胡、赤芍、丹參、虎杖、桃仁、白術(shù)、黃芪、麥芽)進(jìn)行治療，經(jīng)皮下注射CCl4+飲用乙醇所造成的營(yíng)養(yǎng)不良的大鼠慢性肝纖維化模型，結(jié)果顯示中藥益肝膠囊無(wú)論劑量如何均能夠顯著降低HA、IN、IV-C含量。周氏給予乙肝后發(fā)生肝纖維化的患者采用口服復(fù)肝寧治療，治療后的患者血清ALT、AST、總膽紅素(Tbil)及HA、LN、C-IV含量與治療前對(duì)比有明顯降低，提示中藥復(fù)方復(fù)肝寧有明顯的保護(hù)肝功能和抗纖維化作用。

2中醫(yī)藥對(duì)肝星狀細(xì)胞的作用

肝星狀細(xì)胞在肝纖維化形成過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，HSC活化是肝纖維化進(jìn)程的中心環(huán)節(jié)。HSC活化后通過(guò)自分泌及旁分泌細(xì)胞因子促進(jìn)未轉(zhuǎn)化的HSC向肌成纖維細(xì)胞（MFB）轉(zhuǎn)化，抑制和減少星狀細(xì)胞α-SMA 的表達(dá)，抑制星狀細(xì)胞激活、纖維化的作用。郭氏[9]等發(fā)現(xiàn)由生黃芪、丹參、枳殼、赤芍、川芎、紅花6味中藥制成的中藥復(fù)能抑制活化的肝星形細(xì)胞分泌Ⅱ型膠原和層黏連蛋白。鄭氏[10]等發(fā)現(xiàn)丹參素具有對(duì)HSC明顯的增殖抑制作用，對(duì)大鼠免疫性肝纖維化有明顯的防治作用。楊氏[11]等發(fā)現(xiàn)阿米洛利與丹參酮ⅡA均明顯抑制HSC的增殖。楊氏[13]等的體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，抗纖軟肝顆粒(鱉甲、海藻、生牡蠣、丹參、莪術(shù)等)及含藥血清均可誘導(dǎo)HSC凋亡；增加細(xì)胞對(duì)凋亡的敏感性，從而促進(jìn)HSC凋亡。

3中醫(yī)藥對(duì)細(xì)胞因子的表達(dá)的作用

大量文獻(xiàn)報(bào)告的體外細(xì)胞試驗(yàn)、動(dòng)物試驗(yàn)和組織標(biāo)本觀察結(jié)果表明，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1促進(jìn)肝臟ECM增生，抑制其降解，對(duì)肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展有著極其重要的作用，是促纖維化發(fā)生的關(guān)鍵因子之一。細(xì)胞因子中只有TGF-β1能刺激HSC合成原纖維而其他細(xì)胞因子則刺激HSC增殖。劉氏等認(rèn)為丹酚酸B鹽(SA-B)對(duì)肝臟纖維化產(chǎn)生的作用機(jī)制是-對(duì)TGF-β1的HSC在細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生抑制作用，跟TGF-β1拮抗，促進(jìn)HSC活化。此外，研究發(fā)現(xiàn)抗肝臟纖維化軟肝顆粒能夠?qū)Ω闻K中基質(zhì)金屬蛋白酶-1(MMP-1)的表達(dá)產(chǎn)生促進(jìn)作用，但是對(duì)金屬蛋白酶組織抑制因子-1(TIMP-1)表達(dá)產(chǎn)生抑制作用，加速膠原的分解，減少肝竇發(fā)生毛細(xì)血管化從而達(dá)到抗肝臟纖化的目的。相關(guān)研究報(bào)道三七皂甙單體Rg1、Rb1能夠?qū)Ψ置谛土字窤2(sPLA2)、前列腺素E2(PGE2)的分泌產(chǎn)生抑制作用，從而降低其水平，以達(dá)到減少四氯化碳對(duì)肝臟細(xì)胞的損傷，降低對(duì)肝臟細(xì)胞炎癥的刺激，同時(shí)激活庫(kù)弗氏細(xì)胞，降低腫瘤壞死因子(TNF-α)的水平，達(dá)到抗肝臟細(xì)胞纖維化的目的。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究證實(shí)中藥復(fù)方鱉甲煎丸可顯著降低免疫纖化模型大鼠的肝臟細(xì)胞因子TGF-β1m RNA的水平，有顯著的抗纖作用。顧氏等學(xué)者研究了柴胡鱉甲湯對(duì)肝纖化大鼠模型的治療作用，結(jié)果表明大鼠腹腔巨噬細(xì)胞和脾T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的IL-2均降低到正常水平左右。王氏等學(xué)者研究證實(shí)甘草甜素，對(duì)肝臟細(xì)胞纖化的大鼠模型的血清轉(zhuǎn)氨酶水平具有降低作用，脂肪肝的變性程度和纖化水平降低，對(duì)肝臟內(nèi)核因子(NF-kB)的活性產(chǎn)生抑制，其產(chǎn)生作用的機(jī)理可能在于對(duì)產(chǎn)生干擾素γ的免疫調(diào)節(jié)活性進(jìn)行誘導(dǎo)。丁氏等學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)：復(fù)方861（含香附、丹參、陳皮、黃芪、雞血藤等）對(duì)細(xì)胞內(nèi)皮素(ET-1)mRNA水平具有降低作用。

4中醫(yī)藥對(duì)肝纖維化的多靶點(diǎn)作用

實(shí)驗(yàn)研究，如郭氏等學(xué)者研究證實(shí)［25］大黃酸降低了血清ALT、 HA、PC III水平，肝臟中TFGβ1以及α-SMA的水平也降低，并能顯著降低肝臟組織膠原蛋白的區(qū)域，使得纖維化顯著改善，其具有保肝和抗纖化的作用。王氏等學(xué)者探究發(fā)現(xiàn)，丹酚酸B （ SA - B）聯(lián)合CP（蟲草多糖）能抑制肝纖化大鼠模型中二甲基亞硝胺（ DMN ）引起的HSC的增殖，并可降低活性轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的含量。宋楚瑜等學(xué)者研究證實(shí)金三莪復(fù)方（姜黃，莪術(shù)，郁金）降低了大鼠肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1 ， TGFI TGFR與Ⅱ型mRNA受體和Smad3的表達(dá)，增加Smad7的表達(dá)。肝小葉結(jié)構(gòu)向正常水平發(fā)展，纖維隔厚度顯著降低。 周氏等學(xué)者研究證明軟肝顆粒（含穿山甲，黃芪，田七，余甘，桃仁，丹參，甲魚等）能夠調(diào)節(jié)P21基因的表達(dá)，對(duì)細(xì)胞周期進(jìn)行調(diào)控，有利于肝臟細(xì)胞的再生，阻斷肝臟細(xì)胞纖維化的發(fā)展，肝硬化的形成。

5反思與展望

當(dāng)前國(guó)內(nèi)國(guó)外未曾有理想的用于治療抗肝臟細(xì)胞纖維化藥品。秋水仙堿類藥品雖然可以延緩肝纖維化，但是它的毒副作用比較大，效用機(jī)理不是很明確，因?yàn)閮r(jià)格昂貴等原因用于加快膠原生成的細(xì)胞分子、酶的拮抗劑等新藥品，在臨床治療的應(yīng)用上受到了很大的限制。然而中醫(yī)藥在治療抗肝臟細(xì)胞纖維化方面卻引起了人們足夠的重視，關(guān)于中藥復(fù)方在治療抗肝臟細(xì)胞纖維化方面的實(shí)驗(yàn)研究，已經(jīng)從整體水平發(fā)展到個(gè)體細(xì)胞因子的水準(zhǔn)，部分已經(jīng)深入到基因和細(xì)胞內(nèi)部信息調(diào)節(jié)控制的分子水平，中草藥的價(jià)格相對(duì)低廉，而且毒副作用較少，可以在臨床治療中廣泛的應(yīng)用。中草藥在治療抗肝臟細(xì)胞纖維化方面的療效顯現(xiàn)出可觀的前景，值得往后進(jìn)一步深入研究。

然而，當(dāng)前在抗肝臟細(xì)胞纖維化中草藥的探索與應(yīng)用中仍然存在很多的問題，主要有以下幾方面體現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)研究方面因?yàn)橛糜趯?shí)驗(yàn)的動(dòng)物與人體內(nèi)部繁雜的肝纖維化受損機(jī)制存在很大差別，構(gòu)建與人體肝纖維化類似的動(dòng)物模型存在局限性 (多局限于CCl4、DMN誘導(dǎo)及免疫損傷的大鼠模型)；此外，用于中醫(yī)藥實(shí)驗(yàn)探究的動(dòng)物模型多數(shù)都是從單一的因素來(lái)建立病理模型，缺少與中醫(yī)結(jié)合的證候形成統(tǒng)一的病理模型，藥證很難相符，所以可以通過(guò)進(jìn)一步展開對(duì)中醫(yī)藥抗肝臟細(xì)胞纖維化的探索，主要針對(duì)它的病因，構(gòu)建能夠真實(shí)的、客觀的反映出人類肝纖維化的病理及讓肝炎病毒參與誘發(fā)的與中醫(yī)特點(diǎn)的肝纖維化相符合的模型。對(duì)于臨床方面的研究主要有著對(duì)此病的辨證和分型，治療效果的判定等還沒有形成統(tǒng)一的規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，在觀察過(guò)程中不可以完全的做到隨機(jī)和雙盲，而且對(duì)于臨床方面的研究還不夠深入，缺少大型樣本和長(zhǎng)時(shí)間的臨床觀摩，對(duì)于藥物的后期治療效果的臨床觀察很少；在觀察中還不能夠確保患者不服用除觀察藥物外的其它種類的藥品。針對(duì)上述的幾點(diǎn)問題， 我們應(yīng)該增大中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論知識(shí)的研究力度，與慢性肝炎、肝硬化的證候?qū)W規(guī)律和中醫(yī)分型想結(jié)合，明確肝纖維化的中醫(yī)證型；于此同時(shí)，應(yīng)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)密切結(jié)合，深入納用多層次，多方面，同步測(cè)驗(yàn)、相關(guān)數(shù)據(jù)分析等研究方式，確定與循環(huán)證候醫(yī)學(xué)要求相符合的肝纖維化的臨床診治及治療效果的判定標(biāo)準(zhǔn)。

此外，實(shí)驗(yàn)方面的研究與臨床治療相互脫節(jié)，當(dāng)前抗肝臟細(xì)胞纖維化的研究成果相對(duì)較好，發(fā)現(xiàn)了很多能夠有效的抑制膠原纖維的增生繁殖或者是增強(qiáng)膠原酶的活性的處方藥物，但是實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果與臨床治療效果之間存在一定的差距；雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于肝纖維化的病理探討已在分子水平方面取得大量成果，但是對(duì)于臨床診治的指導(dǎo)意義卻很有限。

筆者堅(jiān)信，伴隨中醫(yī)藥現(xiàn)代化實(shí)驗(yàn)研究的進(jìn)一步深入，肝纖維化病理的逐步明確，特異性、敏感性高指標(biāo)的確定，細(xì)胞生物學(xué)、基因工程技術(shù)等學(xué)科的介入，中醫(yī)藥治療肝纖維化將會(huì)有一個(gè)飛速發(fā)展的過(guò)程。

參考文獻(xiàn)：

[1]劉成海，劉平，胡義揚(yáng)，等.中醫(yī)藥抗肝臟細(xì)胞纖維化臨床與基礎(chǔ)研究進(jìn)展[J].世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2007，9(2):112-119.

[2]高湲，陳桂敏，梁振鈺，等.細(xì)胞因子對(duì)肝纖維化影響的中醫(yī)藥研究進(jìn)展[J].海南醫(yī)學(xué)，2013，24(1):111-113.

[3]謝晶日，朱巖，朱韋儒，等.中醫(yī)藥治療肝纖維化機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中醫(yī)藥信息，2011，28(3):147-149.編輯/王敏