鼻腔給藥新劑型及新型輔料的研究進(jìn)展

摘要：鼻腔給藥作為一種局部給藥、發(fā)揮藥物全身治療作用的給藥方式，具有吸收迅速、完全、避免肝首過作用等特點(diǎn)。本文根據(jù)國內(nèi)外有關(guān)鼻腔給藥制劑的現(xiàn)狀及研究動(dòng)態(tài)，對(duì)鼻腔給藥的制劑及輔料的發(fā)展趨向等進(jìn)行綜述，為鼻腔給藥系統(tǒng)的進(jìn)一步研究提供參考。

關(guān)鍵詞：鼻腔給藥；劑型；輔料；微球；脂質(zhì)體

經(jīng)鼻粘膜吸收而發(fā)揮藥物治療作用的制劑，稱為鼻腔給藥系統(tǒng)（NDDS）。鼻腔給藥不僅可用作鼻腔局部治療，而且還可以起到治療和預(yù)防全身性疾病的作用。由于具有吸收迅速、完全、避免肝首過作用、患者依從性較好、使用方便等特點(diǎn)而日益受到關(guān)注。尤其為蛋白、多肽類藥物提供了一條可行的非注射給藥途徑，具有廣闊的應(yīng)用前景。鼻腔給藥歷史悠久，中國古代西藏就有把檀香木和蘆薈提取物吸入鼻腔止吐的記載，北美印第安人通過鼻腔吸食一種樹葉的粉末來治療頭痛，而且鼻煙作為提神劑、鼻腔吸食可卡因和多種致幻劑早已為人們熟知。但過去鼻腔給藥大多用于治療鼻塞、鼻炎、頭痛等疾病，起到局部消炎、殺菌的作用。1976年，Van Dyke等[1]報(bào)道了10%鹽酸可卡因溶液經(jīng)鼻腔給藥后，藥物迅速被吸收，此后開始了鼻腔給藥用于全身性治療的研究。與其他給藥途徑相比，鼻腔給藥的優(yōu)點(diǎn)有：①可以避開肝臟首過效應(yīng)和消化道黏膜代謝作用，生物利用度高。②藥物吸收迅速，起效快。③鼻腔黏膜對(duì)藥物代謝極微弱，是多肽和蛋白類藥物的一種有效給藥途徑[2]。④方便易行，患者適應(yīng)性好，適用于無纖毛毒性及刺激性的藥物制劑的長期給藥，并可減少傳染性疾病的傳播。⑤鼻腔給藥是無損傷地將藥物導(dǎo)入腦脊液的有效途徑，是目前中樞神經(jīng)系統(tǒng)給藥研究熱點(diǎn)[3]。目前，我國已批準(zhǔn)進(jìn)入臨床的鼻腔給藥制劑已有數(shù)十種，如醋酸曲安奈德鼻噴劑、縮宮素鼻噴霧劑、胰島素鼻噴霧劑、辛桂滴鼻劑、羚羊角滴鼻劑等。另外，還有許多品種處于研制及臨床試驗(yàn)階段。

1 鼻腔給藥制劑的種類

鼻腔給藥常采用溶液劑、混懸劑、凝膠劑、氣霧劑、噴霧劑及吸入劑等，發(fā)揮局部或全身的治療作用。傳統(tǒng)劑型是液體形式，其在鼻腔內(nèi)擴(kuò)散速度快、分布面積大，但易受到鼻纖毛的清除，對(duì)用于全身作用的藥物的吸收存在缺陷，往往需頻繁給藥。固體形式的鼻腔給藥及生物黏膜黏附性釋藥系統(tǒng)，是目前研究的熱點(diǎn)。藥物劑型對(duì)吸收量的影響主要是取決于藥物在鼻腔中的吸收部位，選擇合適的藥物劑型，使給藥部位能在較長時(shí)間內(nèi)保持高的藥物濃度，可加速藥物透過鼻黏膜吸收，提高藥物的生物利用度。

1.1 滴鼻劑 滴鼻劑是指專門滴入鼻腔內(nèi)使用的液體制劑。以水、液體石蠟、丙二醇、植物油為溶劑，多制成溶液劑，但也有制成混懸劑和乳劑使用的。目前國內(nèi)市場(chǎng)上有普萘洛爾、硝苯地平、硝酸甘油、安乃近等藥物的滴鼻劑，還有安痛定和α-干擾素等藥物滴鼻劑正處于研究之中。

1.2 噴霧劑和氣霧劑 噴霧劑是不含拋射劑，僅通過霧化裝置借助壓縮空氣產(chǎn)生的動(dòng)力使藥液霧化并噴出的一種制劑；氣霧劑與噴霧劑相似，常用于肺部吸入給藥和體表外用給藥。噴霧劑鼻腔給藥后，主要以小滴分散在鼻腔前部，有時(shí)還要逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，清除速率較慢。由于氣霧劑含有拋射劑，會(huì)造成環(huán)境污染，并且生產(chǎn)工藝較噴霧劑復(fù)雜，目前在鼻腔給藥中應(yīng)用不如噴霧劑普遍。

1.3 粉末劑 粉末劑是將藥物與輔料混合成均勻的、粒徑符合要求的粉末后，直接吸入或通過特定的裝置噴入鼻腔給藥的一種劑型。粉末劑種類較多，有的含有生物黏性材料，還有一些是微球或前體脂質(zhì)體。鼻粘膜粘附性吸入粉霧劑（NAP）的研發(fā)日益成為研究的熱點(diǎn)[4]。

1.4 乳劑 乳劑是由兩種或兩種以上不相混溶的液體借助表面活性劑的乳化作用，形成的不均勻的微米或納米分散體系，現(xiàn)在的新型乳劑有納米乳、微乳和復(fù)乳等。乳劑可以改善藥物對(duì)黏膜的滲透性，使藥物緩釋、控釋，延長藥效，減少對(duì)組織的刺激性，還可使藥物具有淋巴循環(huán)系統(tǒng)靶向性，提高靶部位濃度，增強(qiáng)藥效，提高生物利用度。Mitra等制備的胰島素O/W和W/O型乳劑，采用大鼠在體循環(huán)法和體內(nèi)法考察了2種乳劑的吸收情況，結(jié)果表明O/W型乳劑能促進(jìn)胰島素吸收，且油相比例為5%時(shí)，胰島素吸收最多。

1.5 凝膠劑凝膠劑是利用具有親水性、生物黏附性和生物學(xué)惰性的乙烯氧化物為藥物載體的給藥系統(tǒng)。凝膠遇水后能夠吸收水分，對(duì)生物黏膜有特殊黏合力，能延長藥物的停留和釋放時(shí)間，提高生物利用度。Dondeti等報(bào)道的3種以胰島素為模型藥物的制劑經(jīng)鼻腔給藥后的吸收情況，結(jié)果顯示凝膠制劑比噴霧制劑和皮下注射有更大的降血糖作用。

1.6 微粒傳遞系統(tǒng) 微粒傳遞系統(tǒng)包括微粒（球）、毫微粒（球）以及納米粒（球），一般微粒粒徑為1~500μm，毫微粒為1~1000nm，多以天然或合成高分子物質(zhì)為載體包裹一系列水溶性和難溶性藥物，做成緩控釋制劑，維持長時(shí)間的療效，還具有一定的靶向作用[5]。應(yīng)用較多的是可降解淀粉微球（DSM）、白蛋白微球等。微球由于其生物粘附性，溶脹能力和保護(hù)藥物不被降解的特性，具有緩釋、控釋作用，可以延長藥物作用時(shí)間，并且微球的鼻黏膜毒性小，對(duì)鼻黏膜清除沒有影響。Nakamura等制備了布地奈德（budesonide）的聚甲基丙烯酸和聚乙二醇共聚物的pH敏感粘附性微球，并考察了其體外釋藥曲線和體內(nèi)血藥濃度-時(shí)間曲線，發(fā)現(xiàn)藥物作用可持續(xù)8h，但有突釋現(xiàn)象。另外，微球粒徑大小對(duì)藥物在鼻腔中的分布和吸收有較大影響，一般應(yīng)控制在40~60μm[6]。

目前，毫微粒已作為抗癌藥、抗生素、多肽、疫苗、蛋白質(zhì)類、酶類、抗肝炎藥、抗炎藥、抗寄生蟲藥、抗風(fēng)濕藥等多種藥物的載體使用。同時(shí)，用于疫苗的抗原和DNA微粒傳遞系統(tǒng)，特別是生物降解微球、納米粒、病毒體和免疫刺激復(fù)合物，它們都能以鼻腔途徑給藥。

1.7 環(huán)糊精包合物 環(huán)糊精包合物是指藥物分子被包含或嵌入環(huán)糊精的筒狀結(jié)構(gòu)內(nèi)形成的超微粒分散物。環(huán)糊精（CD）由于其特殊的空間結(jié)構(gòu)，能與許多物質(zhì)特別是脂溶性物質(zhì)形成包合物，作為脂溶性、難溶液性藥物的增溶劑，提高藥物的穩(wěn)定性，明顯增加藥物的生物利用度，還可以包合吸收促進(jìn)劑，減低一些藥物、化學(xué)促進(jìn)劑及防腐劑的黏膜毒性[7] 。Zhang等對(duì)CD改善脫氧膽酸鈉（SDC）的鼻纖毛毒性做了深入研究，認(rèn)為SDC：CD為1：2形成包合物基本無黏膜毒性，不影響其促吸收作用，同時(shí)CD也可以作為吸收促進(jìn)劑。許清芳等[8]用β-CD包合三七總皂苷，用在體蟾蜍上顎黏膜纖毛擺動(dòng)持續(xù)時(shí)間來評(píng)估纖毛毒性。結(jié)果表明，原藥組的擺動(dòng)持續(xù)時(shí)間為生理鹽水組的68.89%，包合后提高到96.79%，可見包合物幾乎消除了藥物的纖毛毒性。

1.8 脂質(zhì)體 脂質(zhì)體是將藥物包封于類脂類雙分子層中，形成具生物膜通透性的超微結(jié)構(gòu)。將藥物包封入脂質(zhì)體后鼻腔給藥，不僅能有效地減少藥物對(duì)鼻腔的刺激性和毒性，增加藥物療效，并可使藥物通過磷脂雙分子層緩釋控釋，克服以往氣霧劑吸收快及必須頻繁給藥的缺陷[9]。Law等報(bào)道了包裹去氨加壓素的脂質(zhì)體的負(fù)載能力、通透特性及經(jīng)鼻粘膜滲透后對(duì)尿分泌的抑制作用。脂質(zhì)體還可以作為免疫佐劑，刺激機(jī)體的黏膜和全身免疫；陽離子脂質(zhì)體可作為基因藥物的載體，用于脂質(zhì)體-DNA疫苗的鼻黏膜反應(yīng)。有研究結(jié)果表明，脂質(zhì)體制劑產(chǎn)生的鼻粘膜IgA1 anti-C-GTF總活性高于游離C-GTF。

但脂質(zhì)體的實(shí)際應(yīng)用遇到了一個(gè)挑戰(zhàn)性的問題，即穩(wěn)定性問題。脂質(zhì)體在貯存期間易發(fā)生聚集、融合、包封藥物的泄漏，并且磷脂本身易氧化、水解，使得脂質(zhì)體缺乏藥物制劑應(yīng)有的長期穩(wěn)定性。冷凍干燥前體脂質(zhì)體的出現(xiàn)為這些問題的解決提供了可能，使長期儲(chǔ)存和給藥成為可能。所謂前體脂質(zhì)體是由藥物、磷脂和作為載體的水溶性多孔性粉末等組成的一種干燥、具有良好流動(dòng)性的粉末，遇水即可形成等滲脂質(zhì)體混懸液。Ahn等制備的鼻用普萘洛爾前體脂質(zhì)體，離體、在體實(shí)驗(yàn)均有緩釋作用，其生物利用度可達(dá)97.5%。目前有許多科學(xué)工作者在研究前體脂質(zhì)體作為可持續(xù)釋放NDDS的可能性，作為脂質(zhì)體的替代品，前體脂質(zhì)體具有廣泛的開發(fā)和應(yīng)用前景。

2 鼻腔給藥制劑的輔料研究

鼻腔給藥制劑輔料研究的目的是通過選用不同的附加劑改善鼻粘膜對(duì)藥物的通透性、減少鼻粘膜內(nèi)的酶對(duì)藥物的降解，提高藥物的生物利用度；選擇不同的藥物載體，對(duì)其粒度、外形、粘度等進(jìn)行控制，使制劑能到達(dá)鼻腔的有效吸收部位，延長藥物與粘膜的接觸時(shí)間，改善藥物的吸收。

2.1 生物粘附劑 生物粘附劑通過吸水膨脹或表面潤濕使作用之與鼻粘膜緊密接觸，產(chǎn)生生物粘附作用，延長藥物在鼻腔的作用時(shí)間，常用卡波姆、纖維素衍生物、聚丙稀酸等。毛世瑞等以明膠為載體制得的鹽酸尼卡地平鼻黏膜用微球能較長時(shí)間釋藥；人血清清蛋白-普萘洛爾微球在狗鼻腔給藥后，１0~12h維持最大血藥濃度180mg·mL-1，與其注射劑相比起緩釋作用[6]。同時(shí)，隨著高分子聚合材料研究的迅速發(fā)展，不同材料的生物黏附劑開始用于鼻腔給藥系統(tǒng)的開發(fā)，在生產(chǎn)工藝中可根據(jù)不同的藥物有效成分而分別選用。

2.2 吸收促進(jìn)劑 加入吸收促進(jìn)劑表面活性劑、膽酸鹽、脂肪酸和大多數(shù)磷脂均可改變細(xì)胞磷脂的雙分子層結(jié)構(gòu)，濾去蛋白，破壞黏膜外層，從而提高藥物的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)。使用這類吸收促進(jìn)劑，藥物的生物利用度和黏膜的破壞之間直接相關(guān)。相比之下，那些可以使細(xì)胞間通道打開的吸收促進(jìn)劑，如殼聚糖、一些β-環(huán)糊精和磷脂等對(duì)于黏膜的破壞就弱得多。有學(xué)者研究了聚卡波菲半胱氨酸（PCP-Cys）和滲透介導(dǎo)劑谷胱甘肽（GSH）促進(jìn)生長素鼻腔吸收的作用。按照PCP- Cys：GSH ：hGH（7.5：1：1.5）、PCP：hGH（8.5：1.5）和甘露醇：hGH（8.5：1.5）的比例溶于去離子水中，然后凍干，再微粉化，共制備3種微球。用于大鼠鼻腔給藥研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)皮下注射的生物利用度，hGH在鼻腔應(yīng)用時(shí)，PCP-Cys：GSH：hGH（7.5：1：1.5）劑型較PCP：hGH（8.5：1.5）提高了2倍~2.3倍。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，PCP-Cys／GSH／hGH的水凝膠體也可提高鼻腔對(duì)hGH的吸收[10]。

2.3 酶抑制劑酶抑制劑主要是減少鼻腔上皮細(xì)胞的粘膜上和細(xì)胞間大量的肽酶和蛋白酶對(duì)藥物的降解作用，從而達(dá)到促進(jìn)藥物吸收的目的[11]。Hussain等發(fā)現(xiàn)的一種在較低濃度就能可逆的抑制肽水解酶的磷酸二肽類物質(zhì)，保證了多肽和蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)定，其今后有望成為蛋白多肽類藥物的鼻用吸收促進(jìn)劑。

3 結(jié)論

鼻腔給藥具有許多其他給藥途徑所無法比擬的優(yōu)越性，一大批目前只能通過注射或口服給藥的藥物將出現(xiàn)鼻腔給藥劑型，用以減輕用藥的損傷性、提高療效。近年來鼻腔給藥劑型上市產(chǎn)品數(shù)量也大為增加，如舒馬曲坦、佐米曲坦、麥角胺、布托啡諾、雌二醇、去氨加壓素、布舍瑞林和降鈣素等。同時(shí)，鼻腔給藥也可以作為基因和DNA疫苗的有效給藥途徑；鼻腔給藥還可以直接將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至大腦，起效迅速，并可達(dá)到特定靶部位，給一些腦部疾病如帕金森病、阿爾茨海默病等的治療提供了廣闊的發(fā)展前景。然而鼻腔給藥存在的最大問題是如何減輕或消除藥物及其附加劑的纖毛毒性，因此發(fā)現(xiàn)和選擇低毒高效的吸收促進(jìn)劑是藥學(xué)工作者特別是藥劑專業(yè)人員的重要任務(wù)。隨著新型藥用高分子材料的問世和新工藝的不斷出現(xiàn)，鼻腔給藥有著巨大的發(fā)展?jié)撃堋Ｎ覀兤诖?，在不久的將來?huì)有更多的鼻腔給藥產(chǎn)品面市。

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編輯/王海靜