口服奧硝唑致譫妄1例

1臨床資料

患者男，67歲，因\"牙痛2d\"，于2013年7月11日就診于鄂爾多斯市中心醫(yī)院口腔科。既往史：高血壓病史13年，平時規(guī)則服用復(fù)方利血平1片bid，血壓平穩(wěn)；吸煙史32年，無飲酒嗜好；否認家族精神病病史。體格檢查：體溫37.5℃，脈搏84次/min，呼吸20次/min，血壓140/86mmHg。局部檢查見左側(cè)第二磨牙牙齦紅腫、出血、觸痛。心、肺、腹部檢查未見異常。血常規(guī)檢查：白細胞計數(shù)10.2×109/L，中性粒細胞比率82%，紅細胞計數(shù)3.8×109/L，血紅蛋白130g/L，血小板計數(shù)166×109/L。診斷為牙齦炎。給予對乙酰氨基酚0.5gbid、頭孢拉定 0.5gtid、奧硝唑1.0gqd，口服。3d后，患者牙痛消失，牙齦炎好轉(zhuǎn)，體溫降至36.8℃，但自覺頭暈、頭痛、納差、乏力。血常規(guī)和肝功能檢查結(jié)果正常。囑患者停用對乙酰氨基酚和頭孢拉定，繼續(xù)服用奧硝唑。

7月18日晚，患者突然出現(xiàn)精神異常，表現(xiàn)為自言自語、表情恐懼、驚叫、打人等，生活不能自理。7月19日，收住我院神經(jīng)內(nèi)科。當日白天，患者能簡單回答醫(yī)師的問題，配合檢查，但傍晚又出現(xiàn)類似精神異常癥狀。神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見異常。精神專科檢查：意識欠清，對時間、環(huán)境、人物定向不正確，但不能叫出自己的姓名。言語不連貫，注意力不集中，近記憶障礙；幻視，情感反應(yīng)不協(xié)調(diào)，極度恐懼，易激惹沖動；有時表情茫然，呆板，無自知力。顱腦CT檢查:腦結(jié)構(gòu)未發(fā)現(xiàn)異常，中線結(jié)構(gòu)居中；顱腦磁共振成像（MRI）檢查：各層腦實質(zhì)形態(tài)和信號正常，腦溝、腦池及腦室未見擴大，中線結(jié)構(gòu)未見移位；腦電圖檢查：α波頻率變慢，出現(xiàn)散在不規(guī)則40～80?滋V、5～7c/s的θ波。根據(jù)《美國精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊（第4版）》（DSM-IV），診斷為譫妄。

7月19日，停用奧硝唑，給予氟哌啶醇5mgqd肌內(nèi)注射；給予維生素B60.2g，三磷酸腺苷40mg，輔酶A200U以及維生素C2.0g加入10%葡萄糖氯化鈉液體1000ml靜脈滴注，qd；奧氮平5～10mg/d，分2次口服，并繼續(xù)服用復(fù)方利血平1片bid。7月21日上午，患者神志恢復(fù)，自覺乏力，喜臥床，但不能回憶之前晚上發(fā)生的事。繼續(xù)給予維生素B60.2g，三磷酸腺苷40mg，輔酶A200U以及維生素C2.0g加入10%葡萄糖氯化鈉液體1000ml靜脈滴注，qd；奧氮平減至2.5mgqd口服；停用氟哌啶醇。7月25日，患者頭暈、頭痛、乏力消失，體力恢復(fù)，神志清楚，自知力恢復(fù)，血壓140/86mmHg，腦電圖心電圖檢查未見異常?；颊咄Ｓ镁S生素B6等靜脈滴注和奧氮平，精神未見異常。7月27日，患者出院。出院后未服用抗精神病藥，隨訪3個月余，患者未再出現(xiàn)精神異常。

2 討論

本例患者因患牙齦炎聯(lián)合服用奧硝唑、頭孢拉定和對乙酰氨基酚。3d后，疼痛好轉(zhuǎn)，但自覺頭暈、頭痛、納差、乏力，遂停用頭孢拉定和對乙酰氨基酚，繼續(xù)服用奧硝唑。4d后，患者出現(xiàn)譫妄，腦電圖異常。停用奧硝唑，給予肌內(nèi)注射氟哌啶醇、口服奧氮平及輸液等治療，3d后，患者神志恢復(fù)；6d后，頭暈、頭痛、乏力消失，腦電圖恢復(fù)正常?？紤]譫妄系奧硝唑所致。

奧硝唑是硝基咪唑衍生物類藥物，可抑制細菌DNA合成，干擾細菌的生長、繁殖，對缺氧環(huán)境下生長的細菌和厭氧微生物有殺滅作用。該藥在人體中能透過血腦屏障，因而在腦組織濃度比較高，臨床上主要治療厭氧微生物和滴蟲感染性疾病。

奧硝唑相關(guān)不良反應(yīng)包括頭痛、乏力、眩暈、共濟失調(diào)及周圍神經(jīng)病變，大劑量可致抽搐，停藥后可恢復(fù)。我國學(xué)者李敏等報告，1例患者在應(yīng)用奧硝唑后出現(xiàn)昏睡[1]。

奧硝唑致譫妄較罕見。譫妄的特點是急性起病，常在數(shù)小時或數(shù)日內(nèi)突然發(fā)生，表現(xiàn)為患者的意識、注意力、認知力和感知力的短暫波動性障礙，癥狀在24h內(nèi)出現(xiàn)、消失，有明顯波動性。本例患者精神癥狀明顯，癥狀晝輕夜重，有波動性，腦電圖異常，符合譫妄特點。

硝基咪唑類藥物所致精神癥狀，有學(xué)者認為[2]是藥物致腦實質(zhì)損傷而誘發(fā)；也有學(xué)者認為[3]是由于藥物干擾了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多巴胺代謝。治療上，小劑量氟哌啶醇針劑和口服奧氮平有良好效果。

本例提示，在應(yīng)用奧硝唑時要注意觀察類似不良反應(yīng)（尤其是對老年患者），以便及時處理。

3 奧硝唑不良反應(yīng)的預(yù)防與處理

3.1 用藥前詢問患者用藥史、過敏史和家族過敏史患者如使用過甲硝唑、替硝唑、奧硝唑等咪唑類抗菌藥物，曾發(fā)生不良反應(yīng)，則使用奧硝唑應(yīng)該慎重；如果曾發(fā)生過敏反應(yīng)則應(yīng)禁用，否則可能會引起嚴重的過敏反應(yīng)，甚至過敏性休克。另外，有藥物或食物過敏家族史的患者也應(yīng)慎用奧硝唑。

3.2 使用奧硝唑期間囑咐患者注意飲食由于奧硝唑可引起雙硫侖樣反應(yīng)，因此在口服奧硝唑至少前2d及停藥后7d以內(nèi)不可飲酒。雙硫侖樣反應(yīng)又稱戒酒樣反應(yīng)，是指患者應(yīng)用藥物（頭孢類等）前后飲用含有乙醇的飲品（或接觸乙醇），除出現(xiàn)戒酒樣的不舒服癥狀外，嚴重者還出現(xiàn)心悸、胸悶、氣短、喉頭水腫、口唇紫紺、呼吸困難、面部潮紅、甚至發(fā)生過敏性休克[4]。奧硝唑致雙硫侖樣反應(yīng)的病例較少見，但文獻中[5]有較多關(guān)于甲硝唑與替硝唑致雙硫侖樣反應(yīng)的病例報道。最近國外一份在Wistar的研究資料[6]表明，甲硝唑?qū)σ胰┟摎涿覆o抑制作用，也不增加Wistar鼠體內(nèi)乙醛的濃度，卻發(fā)現(xiàn)能增加腦內(nèi)5-羥色胺的濃度(而氯霉素和呋喃唑酮在抑制乙醛脫氫酶的同時也有此作用)，因此認為甲硝唑引起的雙硫侖樣反應(yīng)可能是一種\"5-羥色胺中毒綜合征\"的表現(xiàn)。奧硝唑與甲硝唑同為硝咪唑類，致雙硫侖樣反應(yīng)的原理是否與甲硝唑原理相同尚不清楚，但足以提醒我們，當同類藥物有某種不良反應(yīng)時，應(yīng)該盡量注意避免此類藥品不良反應(yīng)的引發(fā)條件。此外，在臨床上，即使飲極少量乙醇，也會引發(fā)此反應(yīng)，且藥物在體內(nèi)的清除需要一定的時間。因此，應(yīng)告誡患者，在用藥期間及停藥后5d內(nèi)避免飲酒或進食含乙醇的飲料、食物、藥物[7]。

3.3 注意合并用藥有些聯(lián)合用藥應(yīng)該避免，如青霉素類、頭孢菌素類和硝基咪唑類都是有致神經(jīng)毒性反應(yīng)傾向的藥物。張巖等[8]報道聯(lián)合使用哌拉西林三唑巴坦鈉和奧硝唑致癲癇樣發(fā)作1 例，不能排除兩藥累加的毒性反應(yīng)。巴比妥類藥物、雷尼替丁和西咪替丁等藥物可加速奧硝唑的代謝和清除，從而降低藥效并影響凝血，因此應(yīng)盡量禁忌聯(lián)用[9]。

3.4 加強用藥監(jiān)測，發(fā)生用藥不適反應(yīng)立即處置無論是口服給藥還是靜脈給藥，使用奧硝唑期間都應(yīng)密切監(jiān)測患者的用藥反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)異常情況就應(yīng)及時處置，以免輕微的不良反應(yīng)發(fā)展為嚴重的不良反應(yīng)。奧硝唑的不良反應(yīng)處置主要是對癥處理，輕微的不良反應(yīng)只需停藥即可（如惡心、嘔吐等），靜脈炎通過降低給藥濃度并減慢滴注速度也可避免，但對嚴重的不良反應(yīng)如肝損害、癲癇發(fā)作、過敏性休克、皮膚過敏反應(yīng)、白細胞降低、無菌性腦膜炎、心跳驟停、外周神經(jīng)異常等則應(yīng)停藥后立即對癥治療，只要處理及時、得當，患者預(yù)后良好。

肝功能減退患者，可使奧硝唑肝代謝減慢而導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，因此對輕、中度肝病患者使用本品應(yīng)減量慎用；使用本品期間應(yīng)定期進行相關(guān)實驗室檢測，如血常規(guī)和肝功能等，發(fā)現(xiàn)白細胞減低和肝功能異常應(yīng)立即停藥并積極處理。

參考文獻：

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[9]李大魁，金有豫，湯光，等譯.馬丁代爾藥物大典[M].第35版袁北京:化學(xué)工業(yè)出版社袁2009:664-665.編輯/王海靜