高尿酸血癥與心血管疾病的關(guān)系研究

摘要：近年來，我國心血管疾病發(fā)病率呈快速增長趨勢。雖然目前在此領(lǐng)域的研究及治療方面有了很大的進(jìn)步，但是仍不令人滿意，其導(dǎo)致的致殘率、病死率仍然很高。高尿酸血癥是尿酸合成增加和或排泄減少引起的一種代謝性疾病，不僅是急性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石、尿路結(jié)石和慢性間質(zhì)性腎炎的重要生化基礎(chǔ)，而且與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓、心力衰竭等密切相關(guān)，是心血管疾病的獨(dú)立危險因素，并與心血管疾病的進(jìn)展有著密切聯(lián)系?，F(xiàn)就高尿酸血癥與心血管疾病的最新研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞：高尿酸血癥；高血壓；冠狀動脈粥樣硬化性心臟病；心力衰竭

近年來，隨著人民生活水平的提高，高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）的患病率呈逐年上升趨勢，特別是在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的城市和沿海地區(qū)，HUA患病率達(dá)5%~23.5%[1，2]。流行病學(xué)調(diào)查和臨床研究結(jié)果顯示，高尿酸血癥與高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等疾病密切相關(guān)，是上述疾病的獨(dú)立高危因素。但高尿酸血癥通過何種機(jī)制誘發(fā)和加重心血管疾病，目前尚不完全清楚，本文就近年來高尿酸血癥與心血管疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展作一綜述，以便為臨床高尿酸血癥的治療提供參考。

1高尿酸血癥的形成

人體中尿酸有兩個來源，從富含嘌呤或核酸蛋白的食物中分解而來的屬外源性，占20%；從體內(nèi)合成和核酸分解而來的屬內(nèi)源性，占80%。人類尿酸庫約有1．2 g，其中2／3經(jīng)尿排出，1／3由腸道內(nèi)排出(或在腸道內(nèi)被細(xì)菌分解)。任何原因引起的尿酸生成增多和(或)排泄減少，都會導(dǎo)致血尿酸濃度升高。目前，國外高尿酸血癥（HUA）的定義為血尿酸男性≥416μmol/L，女性≥360μmol/L，國內(nèi)以≥420μmol/L為標(biāo)準(zhǔn)[3]。

高尿酸血癥形成的常見原因有以下方面：①尿酸生成過多；一般認(rèn)為由嘌呤核苷酸合成的酶功能缺陷所致。②尿酸排泄減少，主要是因腎小管尿酸分泌減少、腎小球?yàn)V過率減低、腎小管重吸收增加所致。

2高尿酸血癥與心血管疾病

2.1高尿酸血癥與高血壓高尿酸血癥與高血壓的關(guān)系早在1個世紀(jì)前就已被關(guān)注，隨后諸多研究證實(shí)兩者密切相關(guān)。美國一項(xiàng)前瞻性研究顯示，高尿酸血癥是高血壓病的一個獨(dú)立預(yù)測因子。蘇寒冰等研究發(fā)現(xiàn)高血壓病組其血尿酸與對照組血尿酸水平有顯著差異。Verdecchia等[4] 研究亦顯示，在未治療的高血壓病患者中尿酸水平的增高是心血管疾?。╟ardiovascular disease ， CVD）和全因死亡的高度危險因素。我國學(xué)者調(diào)查［5］顯示高血壓者平均尿酸水平較正常者高11％，而且值得關(guān)注的是尿酸與血壓的相關(guān)性，在年輕人中更顯著。Feig［6］等研究顯示青少年早期高血壓時．對尿酸較敏感而對鹽不敏感。隨著疾病的進(jìn)展，高血壓則變得對尿酸不敏感，而對鹽敏感。以上研究均顯示尿酸水平的變化在青年和早期高血壓之間具有更重要的意義[7]。

高血壓可導(dǎo)致腎臟微循環(huán)障礙，影響腎臟的排泄功能，若高血壓患者長期大量使用利尿藥可影響尿酸分泌導(dǎo)致血尿酸水平升高。高血壓患者的血尿酸增高與血清乳酸水平增高、腎臟的尿酸清除能力下降有關(guān)，兩者互為因果[8]。同時，高尿酸血癥也促進(jìn)了高血壓的發(fā)生、發(fā)展，其機(jī)制可能與腎素血管緊張素系統(tǒng)興奮和神經(jīng)型一氧化氮合成酶表達(dá)下調(diào)有關(guān)。因此，對于高血壓合并血尿酸升高的患者，在降壓治療的同時應(yīng)注重尿酸的控制[9]。

2.2高尿酸血癥與冠狀動脈粥樣硬化大多數(shù)臨床研究和流行病學(xué)調(diào)查都證實(shí)了高尿酸血癥與冠心病的近期、遠(yuǎn)期不良事件相關(guān)。Brodov Y等學(xué)者指出，血尿酸水平每升高1.0 mg／d1，冠心病的風(fēng)險將增加1.45倍[10]。Bickel［11］等對一組1017例經(jīng)冠脈造影證實(shí)為冠心病的患者進(jìn)行研究，結(jié)果表明高尿酸血癥是冠心病患者總病死率的獨(dú)立危險因子。國內(nèi)翟鳳燕報道［12］高血壓合并高尿酸血癥發(fā)生冠心病或心血管疾病的危險性是高血壓病不伴高尿酸血癥的3倍～5倍。張自云［13］研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥是動脈粥樣硬化的危險因素之一，冠心病患者的血尿酸水平明顯升高，而且研究結(jié)果顯示冠狀動脈病變支數(shù)、病變嚴(yán)重程度與血尿酸水平呈正相關(guān)。因此，預(yù)防和治療高尿酸血癥對降低心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展將起到積極作用。

然而，也有不少研究認(rèn)為高尿酸血癥不是冠心病的危險因素，而是認(rèn)為高尿酸血癥對冠心病的影響是通過冠心病的其他危險因素如高血壓、血脂異常、肥胖、胰島素抵抗等發(fā)揮作用的［14］。De Luca等[15]對1901例行冠狀動脈造影檢查的患者研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平與冠心病的患病率和嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，而經(jīng)過校正混雜因素的影響后發(fā)現(xiàn)血尿酸水平與冠心病之間并無顯著相關(guān)性，這可能與不同試驗(yàn)入選患者的種族、性別等方面的差異有關(guān)。因此我們還應(yīng)該進(jìn)行更多更大規(guī)模的研究來證實(shí)這一觀點(diǎn)。

2.3高尿酸血癥與心力衰竭近年研究發(fā)現(xiàn)心力衰竭（heartfailure ， HF）患者常伴高尿酸血癥，而不同高尿酸水平與心力衰竭死亡有等級關(guān)系，血尿酸>800μmol/L者較400μmol/L者死亡率高18倍。Anker等發(fā)現(xiàn)血尿酸≥565μmol/L與心力衰竭死亡顯著相關(guān)。最近在日本一項(xiàng)對心力衰竭（heartfailure ， HF）隨訪2.1年的研究顯示，HF患者伴有高尿酸血癥的患病率為56%，校正多種已知的影響HF預(yù)后的危險因素后，高尿酸是全因死亡和心源性死亡的獨(dú)立預(yù)測因子，提示血尿酸升高與HF不良預(yù)后獨(dú)立相關(guān)[16]。Wu等[17]也認(rèn)為，即使合理使用別嘌呤醇，在嚴(yán)重收縮性HF患者中，尿酸水平升高與死亡率獨(dú)立相關(guān)。此外，在那些具有較高心血管危險因素患者，慢性HF失代償及利尿劑的使用均與高尿酸血癥患病概率的增加獨(dú)立相關(guān)，而慢性HF的恢復(fù)及終止利尿劑的使用則有較低的高尿酸血癥患病概率[18]。血尿酸＞565.3μmol/L（9.5mg/dl）是慢性HF患者預(yù)后不良的獨(dú)立指標(biāo)，HF時血尿酸水平增加，其機(jī)制包括：①HF時腎缺血、腎功能下降、尿酸排泄減少；②HF時體內(nèi)黃嘌呤氧化酶活性上調(diào)，心肌細(xì)胞合成尿酸增加，導(dǎo)致血尿酸水平升高[19]。而最近一項(xiàng)研究[20]則認(rèn)為，可能是黃嘌呤氧化酶活性上調(diào)，而不是尿酸本身參與慢性HF的血流動力學(xué)損害。

3高尿酸血癥引起心血管疾病的可能機(jī)制

目前國內(nèi)外學(xué)者對高尿酸血癥引起心血管疾病發(fā)生的可能機(jī)制有以下幾方面觀點(diǎn)。

3.1促氧化作用氧化應(yīng)激作用在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。研究表明，尿酸對人體有雙重作用，它能夠清除超氧化物、羥基、單態(tài)氧，并且能夠整合金屬離子從而起到抗氧化作用。但是在其他抗氧化劑的水平較低或尿酸水平較高時，尿酸又起到了促進(jìn)氧化的作用。尿酸能引起氧負(fù)離子的過量釋放，并能促進(jìn)低密度脂蛋白（LDL）的氧化、脂質(zhì)過氧化及氧自由基的生成增加，啟動氧化應(yīng)激反應(yīng)，最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化等疾病[21]。

3.2促進(jìn)平滑肌增殖尿酸通過陰離子載體進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，激活特異性細(xì)胞絲裂原活化蛋白激酶，誘導(dǎo)環(huán)氧化酶2，刺激局部血栓素的生成，上調(diào)血小板源性生長因子A和C鏈以及血小板生長因子α受體mRNA 的表達(dá)，從而促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖。

3.3促進(jìn)炎癥作用血尿酸可以激活白細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，并且和體內(nèi)一系列炎癥因子水平呈正相關(guān)。單核細(xì)胞趨化蛋白21（MCP21）在動脈粥樣斑塊形成中起著主要作用，尿酸可以上調(diào)MCP21的表達(dá)，同時尿酸可以激活轉(zhuǎn)錄因子NF2κB和AP21，增加環(huán)氧化酶21的mRNA表達(dá)，從而發(fā)揮其促炎癥作用。

3.4損害血管內(nèi)皮功能內(nèi)皮功能在維持心血管穩(wěn)態(tài)中起著重要作用，實(shí)驗(yàn)研究顯示尿酸水平升高可直接損害血管內(nèi)皮功能。Tomiyama等[22]的一項(xiàng)針對2732名無心血管疾病健康中年男性的橫斷面研究顯示，高尿酸血癥是無代謝綜合征中年健康男性內(nèi)皮功能異常的顯著危險因子，而重度高尿酸血癥可以加劇代謝綜合征患者的內(nèi)皮功能損害。尿酸對血管內(nèi)皮功能損害的機(jī)制可能為它可以氧化低密度脂蛋白[23]，并能刺激白細(xì)胞黏附在內(nèi)皮細(xì)胞上，從而使內(nèi)皮細(xì)胞功能異常。

4高尿酸血癥藥物治療的研究進(jìn)展

降低血清尿酸的藥物主要有兩大類，其作用機(jī)制主要為：①抑制黃嘌呤氧化酶進(jìn)而抑制尿酸的產(chǎn)生；②促進(jìn)尿酸腎臟排泄。別嘌呤醇是黃嘌呤氧化酶的抑制劑，該藥適用于尿酸產(chǎn)生過多；飲食控制后尿酸排泄量仍高；尿酸性尿路結(jié)石或尿酸性腎病及痛風(fēng)石患者。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究[24]顯示血尿酸升高合并高血壓患者接受別嘌呤醇治療后50%以上血壓恢復(fù)正常。且隨著氧自由基學(xué)說研究的不斷拓展 ，發(fā)現(xiàn)別嘌醇能減少缺血再灌注損傷中氧自由基的生成而達(dá)到抗氧化的作用 ，現(xiàn)已成為治療慢性心力衰竭的新藥。除了抑制尿酸生成的藥物，另一類是抑制腎臟對尿酸主動再吸收、增加尿酸排泄的藥物，包括苯溴馬?。⒓永桑?、丙磺舒等。苯溴馬隆是苯駢呋喃衍生物，最新一項(xiàng)研究顯示[25]，苯溴馬隆可以顯著降低慢性心力衰竭患者體內(nèi)血尿酸水平，從而使合并高尿酸的心血管患者受益。

5結(jié)論

高尿酸血癥是心血管疾病的重要危險因素之一，常與高血壓、冠心病、心力衰竭等并存，互為因果，惡性循環(huán)。然而，尿酸在高血壓病、動脈粥樣硬化和心力衰竭中的發(fā)病機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。人們已經(jīng)逐步認(rèn)識到高尿酸血癥對心血管疾病發(fā)生發(fā)展的不良影響，雖然有研究表明降低血清尿酸可降低不良心血管事件的危險性，但需要更大樣本、前瞻性的研究加以證實(shí)。

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