直腸癌輔助治療的研究進(jìn)展

摘要：直腸癌是消化道腫瘤中最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，約占大腸癌的2/3，其發(fā)病率正在逐年上升，確診時(shí)，大多數(shù)患者已屬中晚期，術(shù)后5年生存率仍徘徊在50%左右。目前直腸癌的輔助治療，主要包括放療、化療、分子靶向治療及中醫(yī)中藥治療等。

關(guān)鍵詞：直腸癌；輔助治療；靶向治療；綜述

直腸癌是消化道腫瘤中最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，約占大腸癌的2/3，其發(fā)病率正在逐年上升，確診時(shí)，大多數(shù)患者已屬中晚期，術(shù)后5年生存率仍徘徊在50%左右[1]。手術(shù)治療仍舊是最重要、最有效的治療手段，作為輔助治療的放化療同樣非常必要。近年來(lái)，大量學(xué)者就通過(guò)各種輔助治療來(lái)提高直腸癌患者的生存質(zhì)量、降低復(fù)發(fā)率及延長(zhǎng)生命時(shí)間等進(jìn)行了大量研究，取得了一定的進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。

1輔助放療

直腸癌一旦確診，唯有爭(zhēng)取盡快進(jìn)行手術(shù)。但由于直腸特定的位置及自身的解剖特點(diǎn)，使得直腸癌手術(shù)難以達(dá)到徹底根治的目的，尤其是對(duì)于局部晚期不可切除的直腸癌，術(shù)前同步放化療是唯一的標(biāo)準(zhǔn)治療原則[2]。術(shù)前放療的優(yōu)點(diǎn)在于可使原來(lái)不能切除的腫瘤由于腫瘤降期得以切除，可以使低位病變切除后得以保留括約功能，腫瘤縮小，手術(shù)野中已播散腫瘤細(xì)胞被殺滅，術(shù)中發(fā)生種植再播散機(jī)會(huì)減少；吻合口不在照射野中，小腸在腹腔中活動(dòng)度更大，也不易受到放射的傷害[3]。具體放療方法可分為術(shù)前放療，術(shù)后放療，腔內(nèi)放療及術(shù)中放療。

1.1術(shù)前放療 術(shù)前放療分為大劑量術(shù)前放療和低劑量術(shù)前放療兩種，大劑量術(shù)前放療的優(yōu)點(diǎn)是使不能手術(shù)切除的病灶（B3/C3期）轉(zhuǎn)為能手術(shù)切除，使腫瘤縮小、減輕粘連外侵。照射劑量一般為：40~45 Gy；1.8Gy/F；5F/W。設(shè)野包括原發(fā)腫瘤、腸周和盆腔淋巴區(qū)。手術(shù)至放療的最佳時(shí)間應(yīng)為：3~4 w。缺點(diǎn)是對(duì)放療不敏感者可能會(huì)延誤其手術(shù)時(shí)間，手術(shù)并發(fā)癥可能會(huì)增加。低劑量術(shù)前放療的優(yōu)點(diǎn)是能夠減少手術(shù)操作導(dǎo)致的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，一般用于中、早期手術(shù)能切除病灶的患者，且無(wú)明顯區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，患者的手術(shù)時(shí)間不能耽誤，照射劑量為10~20 Gy/1~3 d，放療后盡快手術(shù)，其缺點(diǎn)是能否提高生存率仍存在爭(zhēng)議。周琳[4]報(bào)道了96例直腸癌患者進(jìn)行回顧性分析，36例實(shí)行術(shù)前新輔助放療聯(lián)合腹腔鏡根治手術(shù)作為A組，28例未放療實(shí)行腹腔鏡根治手術(shù)作為B組，32例未放療實(shí)行開(kāi)腹手術(shù)作為C組，觀察三組的治療效果。結(jié)果顯示：A組直腸癌手術(shù)切除率和保肛率明顯高于B組和C組(P<0.05)，A組直腸癌手術(shù)局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于B組和C組(P<0.05)。結(jié)論：術(shù)前新輔助放療聯(lián)合腹腔鏡根治直腸癌手術(shù)效果顯著，具有良好的根治率和保肛率，并發(fā)癥和復(fù)發(fā)率較低。

1.2術(shù)后放療 術(shù)后放療的目的在于殺死肉眼或鏡下殘留的原發(fā)腫瘤以及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，提高局部控制率，減少局部復(fù)發(fā)，提高患者生產(chǎn)率。術(shù)后放療一般用于原發(fā)腫瘤殘留、淋巴引流區(qū)腫瘤殘留，≥B2或T3期腫瘤。照射劑量一般為大野照射46~50 Gy后瘤床推量到50~55 Gy，設(shè)三到四野，如有侵及膀胱者因設(shè)四野照射。優(yōu)點(diǎn)是可使腫瘤復(fù)發(fā)率從35%~50%降低到10%~20%，對(duì)生存率的提高目前還比較有爭(zhēng)議，但大部分學(xué)者認(rèn)為對(duì)≥B3期患者可提高存活率。榮青碧[5]報(bào)道了72例低位直腸癌患者，分為單純手術(shù)組和術(shù)后放療組各36例。術(shù)后放療組于術(shù)后15 d行三維適形調(diào)強(qiáng)放療方法分割照射治療，照射總劑量為5 000 cGy。比較兩組的局部復(fù)發(fā)率。結(jié)果：隨訪4年，術(shù)后放療組和單純手術(shù)組腫瘤局部復(fù)發(fā)率分別為13．3％和30．6％(P<0．05)。結(jié)論：對(duì)低位直腸癌患者，術(shù)后進(jìn)行輔助放療有助于降低腫瘤局部復(fù)發(fā)。

1.3腔內(nèi)放療 腔內(nèi)放療是指把輻射源直接置入腫瘤內(nèi)或腫瘤周?chē)M(jìn)行照射，其優(yōu)點(diǎn)是治療時(shí)間短，過(guò)程簡(jiǎn)單，定位準(zhǔn)確，腫瘤可達(dá)到明顯高劑量。但仍存在靶區(qū)內(nèi)劑量分布不均勻等缺點(diǎn)，故目前臨床已較少應(yīng)用。

1.4術(shù)中放療 術(shù)中放療是指手術(shù)過(guò)程中用適當(dāng)能量電子線(xiàn)對(duì)腫瘤區(qū)進(jìn)行大劑量一次性照射。其優(yōu)點(diǎn)是定位準(zhǔn)確，大劑量照射時(shí)，機(jī)體的生物學(xué)效應(yīng)可能增加，對(duì)正常組織有較好的保護(hù)，放射損傷小，可提高腫瘤的局部控制率。但目前開(kāi)展還存在一定問(wèn)題，①大劑量照射的生物效應(yīng)還不清楚，②能否使患者增加存活率還存在爭(zhēng)議，③操作要求較高。

2輔助化療

上個(gè)世紀(jì)，結(jié)直腸癌一直以5-FU為標(biāo)準(zhǔn)化療方案。最近幾年，新的化療藥物的出現(xiàn)如奧沙利鉑和希羅達(dá)等，使結(jié)直腸癌的治療取得了很大的進(jìn)步。直腸癌化療的指征為：≥T3者（≥Ⅱ期或B2期者）；區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者；高度惡性、癌栓及印戒細(xì)胞癌者；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；DNA非整倍體，SPF≥10%及高CEA者，只要符合上述一條者，即可行化療。化療方案由早期以5-FU單藥或聯(lián)合甲酰四氫葉酸，后發(fā)展為FVM（5-FU，VCR，Me-CCNU），F(xiàn)C（5-FU，CCNU），F(xiàn)MC（5-FU，MMC，Ara-C）3個(gè)聯(lián)合方案，到近年來(lái)出現(xiàn)的奧沙利鉑、伊立替康、卡培他濱、S-1等。

3同步放化療

由于局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的困擾，直腸癌同步放化療越來(lái)越引起臨床醫(yī)師的重視[6]。因?yàn)閱渭兎暖熞蚴状问中g(shù)創(chuàng)傷破壞了原來(lái)正常組織的血供，使復(fù)發(fā)灶內(nèi)腫瘤乏氧細(xì)胞量增加，降低了腫瘤細(xì)胞對(duì)放射線(xiàn)的敏感性，因此效果不佳，故同步放化療非常重要。且國(guó)內(nèi)外學(xué)者已進(jìn)行了大量研究，如許金全等[7]對(duì)22例局部晚期直腸癌患者，采用術(shù)前放療（劑量45 Gy/5 w）和mFOLFOX方案（奧沙利鉑 130 mg/m2，d 1，靜脈滴注；甲酰四氫葉酸鈣 200 mg，d1~d3，靜脈滴注；氟尿嘧啶500 mg/m2，d 1~d 3，靜脈滴注；每3 w重復(fù)，共行2個(gè)周期），結(jié)果顯示低位前切除術(shù)16例，保肛率72.7%，腹會(huì)陰聯(lián)合切除6例。腫瘤完全消退3例（13.6%），腫瘤部分緩解10例（45.5%），治療有效率59.1%（13/22）。腫瘤分期降低13例，降期率為59.1%。唐錕[8]報(bào)道100例晚期直腸癌患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各50例。治療方案分別為術(shù)前接受同步放化療（46GY/23f/5W，PF方案第1 w和第5 w共2次）和直接手術(shù)并在術(shù)后視患者具體情況給予同步放化療（50 GY/25 f/5 W，PF方案1次/4 w共4次）。結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組患者在接受術(shù)前同步放化療后，疾病臨床和病理分期降低，手術(shù)保肛率高，切除率亦高，而且試驗(yàn)組患者1年生存率升高，局部復(fù)發(fā)率降低。周毅[9]等報(bào)道132例Duke，s C期直腸癌患者行腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)（Miles術(shù)）后，隨機(jī)抽取78例予以術(shù)后同步放化療，其余54例采用術(shù)后單純化療?；煼桨覆捎脢W沙利鉑 130 mg/m2 d1，亞葉酸鈣 100 mg/m2 d1~5，氟尿嘧啶 350 mg/m2 d1~5（1次/月，連續(xù)6個(gè)月）。放療方案以1.8 Gy/次，5次/w，總劑量50.4 Gy。術(shù)后4 w內(nèi)，放射治療與第1個(gè)療程的化療同步進(jìn)行。結(jié)果顯示在局部復(fù)發(fā)率、5年生存率方面有明顯提高。張阿橋[10]報(bào)道了46例直腸癌術(shù)后患者，術(shù)后行盆腔放療，50GY/25F，其中23例行單純放療，另23例行同期放化療。同期放化療者從第1 d起應(yīng)用希羅達(dá) 1600 mg/m2，分2次/d口服，連用2 w停1 w。結(jié)果顯示同步放化療組和單純放療組在局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4放化療聯(lián)合分子靶向藥物

由于分子生物學(xué)和遺傳學(xué)的進(jìn)展，目前已經(jīng)證實(shí)了靶向藥物對(duì)直腸癌有潛在的治療效果，靶向藥物在細(xì)胞分化過(guò)程中抑制凋亡和血管生成，EGFR過(guò)表達(dá)在許多人類(lèi)腫瘤中與更具侵襲性和較差預(yù)后有關(guān)，其中包括直腸癌。靶向藥物主要包括表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制劑。其中EGFR抑制劑是聯(lián)合放療的理想藥物。60%~80%結(jié)直腸癌細(xì)胞表達(dá)EGFR，而EGFR與生存期負(fù)相關(guān)[11]。

EGFR抑制劑主要包括小分子酪氨酸激酶抑制劑和EGFR單克隆抗體。吉非替尼與術(shù)前同步放化療聯(lián)合對(duì)療效的有一定的提高，但其毒性反應(yīng)較大。Czito[12]等率先使用放療聯(lián)合吉非替尼和卡培他濱治療 6 例Ⅱ～Ⅲ期直腸癌患者，無(wú)患者達(dá)pCR。Valentini[13]等報(bào)道41例局部進(jìn)展期直腸癌患者5-FU、吉非替尼聯(lián)合放療，腫瘤 pCR 率30%，但 24 例需減量，41% 出現(xiàn)Ⅲ度以上毒性反應(yīng)。西妥昔單抗作為EGFR單克隆抗體的代表，其并不是細(xì)胞毒藥物，不能在短期內(nèi)使腫瘤立即縮小，它的優(yōu)勢(shì)極有可能是在遠(yuǎn)期穩(wěn)定的腫瘤退縮。如Hof-heinz[14]等報(bào)道了 20 例 uT3-T4 或淋巴結(jié)陽(yáng)性的直腸癌患者接受西妥昔單抗、卡培他濱和伊立替康聯(lián)合放療的效果。所有患者均接受手術(shù)，pCR 率 25%，另 6 例殘留微小病灶。Velenik[15]等報(bào)道局部晚期直腸癌患者西妥昔單抗聯(lián)合卡培他濱和放療的療效?？偨灯诼?、T 分期降期率和 N 分期降期率分別為 73%、57%和 81%，總保肛率 76%，腫瘤距離肛緣<5 cm 的患者中 53% 保留了肛門(mén)，但 pCR率只有8%。但上述研究均為小樣本前瞻性研究，并未隨機(jī)對(duì)照，需進(jìn)行樣本量較多的隨機(jī)對(duì)照研究，以盡量減少對(duì)病例選擇和治療方案的偏倚。

VEGF抑制劑已經(jīng)由大規(guī)模臨床研究證明，其聯(lián)合化療延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的中位生存期[16-17]。Crane[18]等報(bào)道25例 T3N0/1直腸癌，卡培他濱、貝伐單抗聯(lián)合盆腔放療。pCR率32%，8 例出現(xiàn)圍手術(shù)期傷口并發(fā)癥，3 例需要手術(shù)介入。隨訪23個(gè)月，生存率 100%，2 年局部復(fù)發(fā)率 6.2%。

5中醫(yī)中藥治療

直腸癌屬祖國(guó)醫(yī)學(xué)\"腸風(fēng)\"、\"臟毒\"、\"積聚\"、\"鎖肛痔\"等病證范疇，其病因病機(jī)特點(diǎn)：外因有寒氣客于腸外，或久坐濕地，或飲食不節(jié)，恣食肥膩，醇酒厚味，或誤食不潔之品等。內(nèi)因因于憂(yōu)思抑郁，脾胃失和而致濕熱邪毒蘊(yùn)結(jié)，或久病失養(yǎng)而陰陽(yáng)失衡，形成食滯、氣滯、血瘀、痰結(jié)與邪毒互結(jié)，蘊(yùn)久成巖，發(fā)為本病。用藥當(dāng)以健脾益氣、燥濕化痰、活血化瘀、清熱解毒為主，以黨參、茯苓、白術(shù)、陳皮、甘草、法半夏、黃芪、當(dāng)歸、薏苡仁、山藥、澤瀉、蒲公英、半枝蓮、半邊蓮、白花蛇舌草等為主。中藥治療直腸癌多以口服湯劑或灌腸為多，并多作為放化療的輔助治療或?yàn)闇p輕放化療的副反應(yīng)而應(yīng)用于臨床。如王淑萍[19]等報(bào)道采用健脾益氣中藥配合復(fù)方苦參注射液治療32例隨機(jī)分為單純化療組及中藥化療組的直腸癌晚期患者，結(jié)果顯示中藥化療組在總有效率及臨床癥狀改善方面相對(duì)于單純化療組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一定程度上證明了中西醫(yī)結(jié)合治療晚期直腸癌能使瘤灶穩(wěn)定，有效調(diào)節(jié)機(jī)體異常的病理生理狀態(tài)，在延長(zhǎng)生存期、提高生活質(zhì)量、改善臨床證候等方面有一定優(yōu)勢(shì)。

6討論

直腸癌的輔助治療，包括放療、化療、分子靶向治療及中醫(yī)中藥治療等。放療對(duì)直腸癌患者可以起到緩解癥狀，減輕疼痛等效果，且已被大量臨床研究所證實(shí)。但治療過(guò)程中應(yīng)注重放療劑量和時(shí)間及療程等的選擇。針對(duì)直腸癌的化療方案較多，并至今仍未確定有非常顯著療效的方案。靶向治療在腫瘤腫瘤治療中地位逐漸提升，臨床前研究已實(shí)抗 EGFR 和抗 VEGF 治療具有潛在的放療增敏和化療增敏作用。故將靶向治療和放化療聯(lián)合運(yùn)用將是未來(lái)治療直腸癌術(shù)前術(shù)后患者的一個(gè)研究熱點(diǎn)，但首先必須發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)預(yù)測(cè)靶向治療療效的生物學(xué)標(biāo)志，以確定獲益最大的目標(biāo)人群。

7展望

近年來(lái)，隨著新的靶向治療藥物如VEGFR 酪氨酸激酶抑制劑、可溶性 VEGF 受體和血管破壞劑等初步臨床應(yīng)用，而B(niǎo)RAF 抑制劑，MAPK 通路抑制劑和 PI3K 抑制劑等分子靶向制劑，也進(jìn)入了臨床研究階段，這些藥物在直腸癌治療中的作用有待于深入研究。另外基因治療是一個(gè)新的課題，其中報(bào)道較多的有：自殺基因治療、反義基因治療、免疫基因治療及放射基因治療等，但目前仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，距臨床應(yīng)用還有很大的距離。對(duì)直腸癌的輔助治療，仍有大量值得我們進(jìn)一步研究的方面。

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編輯/張燕