川崎病并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害的研究進(jìn)展

摘要：川崎病（KD），是兒童常見(jiàn)的全身性非特異性血管炎綜合病癥。其發(fā)病原因迄今不明，疾病可以影響整個(gè)身體的小血管，尤其是血栓形成、冠狀動(dòng)脈狹窄、心肌梗塞、缺血性心臟疾病和猝死，對(duì)患者的生命以及生活質(zhì)量造成威脅。在發(fā)達(dá)國(guó)家，該病已成為兒童后天性心臟疾病的首要因素。本文就川崎病并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害的有關(guān)因素、診斷及治療進(jìn)展展開(kāi)綜述，為針對(duì)性防治治療提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞：川崎??；冠狀動(dòng)脈損害；研究進(jìn)展

川崎?。↘D），又稱(chēng)皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合征（MLCS），是一種以全身血管炎為主要病變的疾病?？梢詫?dǎo)致多系統(tǒng)受累，冠狀動(dòng)脈病變（CAL）是急性期最嚴(yán)重的表現(xiàn)，并且與成年后冠脈阻塞和動(dòng)脈硬化有關(guān)。

1川崎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)

采用日本MCLS研究委員會(huì)推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2002年2月修訂，第5版）：①不明原因發(fā)熱，持續(xù)發(fā)5d及以上；②肢體末梢循環(huán)的改變，包含：手足硬性腫脹急性發(fā)作、腳趾和手指的末端充血、甲床皮膚移行處發(fā)生膜狀脫皮；③兩側(cè)球結(jié)膜發(fā)生充血；④多形性皮疹；⑤口唇發(fā)生充血性皸裂，呈現(xiàn)楊梅舌征象，口腔黏膜彌漫性充血；⑥非化膿性頸淋巴結(jié)在急性期發(fā)生腫大。若患者具備上述6項(xiàng)中至少5項(xiàng)，則臨床診斷為川崎??；若具備上述4項(xiàng)且超聲心動(dòng)檢查或心血管造影檢查證實(shí)了冠狀動(dòng)脈瘤（或者冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張），在除外其他疾病的基礎(chǔ)上，也可診斷。根據(jù)超聲心動(dòng)圖結(jié)果可分為冠狀動(dòng)脈病變（CAL）和冠脈正常（NCAL）。

2川崎病合并冠狀動(dòng)脈病變的有關(guān)因素

2.1以往研究證明，年齡、地區(qū)、種族、自身遺傳因素[1-2]、發(fā)病到確診時(shí)間、總發(fā)熱天數(shù)、免疫球蛋白應(yīng)用時(shí)間[3]及用量[4]、心律、心臟擴(kuò)大、血鈉、WBC、ALT、AST、LDH、ALB、HS-CRP[5]、EST等均與川崎病有關(guān)。

2.2川崎病并發(fā)冠狀動(dòng)脈病變的高危因素（Kobayashi評(píng)分）2006年Kobayashi提出了KD并發(fā)CAL的高危評(píng)分體系，是目前較為公認(rèn)的KD并發(fā)CAL的評(píng)分指標(biāo)：①血鈉≤133mmol/L（2分）；②AST≥100IU/L（2分）；③血中性粒細(xì)胞》80%（2分）；④IVIG開(kāi)始治療時(shí)間在病程4d以?xún)?nèi)（2分）；⑤CRP≥100mg/L（2分）；⑥外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)WBC≥12×109/L（1分）；⑦血小板計(jì)數(shù)≤300×109/L；（1分）。⑧年齡《1歲（1分）。

總積分為11分，0~3分為低危組，4分以上為高危人群，7分以上則為川崎病并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害的極高危人群。

3川崎病并發(fā)冠狀動(dòng)脈病變的診斷

川崎病的主要病理改變是一種不正常的免疫反應(yīng)性血管炎，幾乎所有患者發(fā)病早期可以在冠狀動(dòng)脈超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)加強(qiáng)性回聲。然而，使用丙種球蛋白治療后，大多數(shù)孩子冠狀動(dòng)脈未發(fā)生擴(kuò)張，或在30 d內(nèi)的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張消退，稱(chēng)為短暫性冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張；如冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張持續(xù)超過(guò)30d，稱(chēng)為川崎病的后遺癥。

3.1超聲心動(dòng)圖冠狀動(dòng)脈病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)[6]①冠脈內(nèi)膜回聲增強(qiáng)；②冠脈擴(kuò)張：0~3歲者冠脈內(nèi)徑≥2.5mm，3~9歲者≥3mm，9~14歲者≥3.5mm；③冠脈瘤（CAA）：不同形狀的冠脈擴(kuò)張，冠脈內(nèi)徑為4~7mm或巨大CAA（冠脈內(nèi)徑≥8mm）。

3.2冠狀動(dòng)脈瘤在急性期的類(lèi)型①擴(kuò)張性小動(dòng)脈瘤：局部冠狀動(dòng)脈發(fā)生擴(kuò)張，d≤4 mm。②中動(dòng)脈瘤：4mm＜ d≤8mm；年齡在5歲及以上的兒童冠狀動(dòng)脈管腔d是正常直徑的1.5~4.0倍。③巨大冠狀動(dòng)脈瘤：管腔d＞8mm，年齡在5歲及以上的兒童冠狀動(dòng)脈管腔d是正常直徑的4倍。

4冠狀動(dòng)脈損害的檢查方法

4.1無(wú)創(chuàng)性檢查

4.1.1心電圖心電圖異?？砷g接反映冠狀動(dòng)脈損害[7]。

4.1.2超聲心動(dòng)圖是評(píng)估川崎病合并冠狀動(dòng)脈損害的基本方法，具有無(wú)創(chuàng)、安全、簡(jiǎn)便、可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，且檢出率高[8]。

4.1.3多層螺旋CT新型MSCT技術(shù)使無(wú)創(chuàng)觀察冠狀動(dòng)脈全貌成為可能。

4.1.4MRI能很好的顯示心外大血管的解剖結(jié)構(gòu)，更廣泛的應(yīng)用于兒童心臟病的形態(tài)及功能檢查。

4.2有創(chuàng)性檢查冠狀動(dòng)脈造影：可清楚顯示冠狀動(dòng)脈狹窄形狀、位置、病變的程度和數(shù)量，超聲檢查更準(zhǔn)確、全面、客觀。是臨床公認(rèn)的冠狀動(dòng)脈病變的川崎病患者的“金標(biāo)準(zhǔn)” [9]。然而，冠狀動(dòng)脈造影由于造影劑的使用，并且是有創(chuàng)檢查，所以其成本較高，存在一定的風(fēng)險(xiǎn)（死亡率為0.15％，并發(fā)癥發(fā)生率為1.5％），因此需要嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證。小兒川崎病的跡象冠狀動(dòng)脈造影如下：①發(fā)現(xiàn)異常冠狀動(dòng)脈超聲； ②持續(xù)發(fā)燒兩周以上的急性期；③急性期心臟衰竭；④心臟驟停的急性期； ⑤人體丙種球蛋白早期治療是無(wú)效的。禁忌證：①?lài)?yán)重心律失常；②發(fā)燒或患傳染??；③嚴(yán)重肝功能、腎功能不全；④敏感體質(zhì)者應(yīng)慎用。上面的適應(yīng)癥和禁忌癥是值得考慮的，但有跡象顯示，更具體的規(guī)范需要從更多的樣本中總結(jié)。

5川崎病合并冠狀動(dòng)脈損傷的治療進(jìn)展

5.1急性期治療其目的為盡可能早期控制急性期強(qiáng)烈的炎性反應(yīng)，最小限度地降低冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生。

5.1.1靜脈注射用IVIG治療的時(shí)間窗及劑量IVIG作為一種公認(rèn)的川崎病治療方法，在縮短熱程、緩解臨床癥狀、減少冠狀動(dòng)脈并發(fā)癥等方面發(fā)揮著重要作用。但在采用IVIG治療的劑量以及時(shí)間窗等方面存在很大的爭(zhēng)議。在采用IVIG治療川崎病的時(shí)間上，較公認(rèn)的使用時(shí)間在急性期（即是發(fā)病時(shí)間的10天內(nèi)） [10]。但I(xiàn)VIG在發(fā)熱急性期的使用時(shí)間，目前未制定統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。杜氏等學(xué)者［11］研究提示川崎病病程1～4d應(yīng)用IVIG對(duì)患者IVIG無(wú)反應(yīng)性發(fā)生率有所提高；發(fā)病≥10d使用，會(huì)并發(fā)冠脈并發(fā)癥；第5~9d基本屬于IVIG使用的最佳時(shí)間。然而， IVIG治療川崎病的使用劑量上，很多臨床研究試驗(yàn)表明：劑量大的IVIG對(duì)川崎病治療效果顯著。國(guó)際上對(duì)IVIG 2g/k g單次與阿司匹林聯(lián)合治療急性期川崎病進(jìn)行推廣使用，減少了對(duì)冠狀動(dòng)脈的損害。然而，大劑量的IVIG治療存在顯著的缺點(diǎn)，其來(lái)源于血漿，具有價(jià)格高昂的特點(diǎn)，同時(shí)大劑量的單次進(jìn)行使用將迅速提升血液的粘稠度，促進(jìn)心力衰竭和血栓的發(fā)生［12］。然而，近幾年大量的文獻(xiàn)研究報(bào)道IVIG 1 g/kg通過(guò)靜脈滴注單次使用時(shí)，具有同樣的近期和遠(yuǎn)期治療效果［13］。

5.1.2 ASA川崎病患者使用ASA有一定療效，但起效較緩慢，不能顯著降低冠狀動(dòng)脈損害的發(fā)生率，需與IVIG同時(shí)使用。而ASA緩慢減量可能有利于降低川崎病2個(gè)月內(nèi)的再發(fā)率。

5.1.3糖皮質(zhì)激素有人認(rèn)為糖皮質(zhì)激素加ASA尤其適用于IVIG治療無(wú)效者，應(yīng)用甲強(qiáng)龍30mg/kg/d沖擊1~3次治療，可迅速改善癥狀，使冠狀動(dòng)脈損害的進(jìn)展停止。

5.2恢復(fù)期治療恢復(fù)期主要治療目的為預(yù)防心肌梗塞、溶栓、抗凝、解除冠狀動(dòng)脈阻塞或狹窄等情況。

5.2.1藥物治療①抗凝以及血小板治療：未發(fā)生急性期冠脈擴(kuò)張或一過(guò)性冠脈擴(kuò)張的患者，小劑量口服ASA 3~5 mg/kg/d，療程2~3個(gè)月。殘余冠脈瘤的患者持續(xù)口服ASA或者是和氯吡格雷、雙嘧達(dá)莫聯(lián)合使用，直到冠脈瘤消散。針對(duì)有巨大冠脈瘤的患者，采用小劑量ASA聯(lián)合華法林0.80 mg/kg·d，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化率保持在1.5~2.5，具有良好的抗凝作用，ASA聯(lián)合華法林使用安全性高、療效顯著。②溶栓治療：因?yàn)樾募」Ｈ麨榇ㄆ椴』颊吖跔顒?dòng)脈損害首要的死亡原因，所以需進(jìn)行溶栓治療。常用鏈激酶、尿激酶及組織型纖溶酶原激活劑(tPA)、阿昔單抗靜脈溶栓治療。在成人，tPA較鏈激酶取得了更好的冠狀動(dòng)脈再通率。溶栓治療在患者心肌梗塞發(fā)病6h內(nèi)使用，效果更佳。

5.2.2外科治療手術(shù)治療的目的是防止死亡，對(duì)動(dòng)脈狹窄、心肌梗塞程度進(jìn)行緩解。常用的手術(shù)方式為冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）；使用較多的為胃網(wǎng)膜動(dòng)脈、動(dòng)脈胸廓內(nèi)動(dòng)脈或者是大隱靜脈搭橋術(shù)。由于動(dòng)脈長(zhǎng)度以及內(nèi)徑會(huì)隨著生長(zhǎng)和發(fā)育的變化而改變，因此，常采用的理想手術(shù)方式為長(zhǎng)期開(kāi)放性胸廓內(nèi)動(dòng)脈移植血管術(shù)。相關(guān)文獻(xiàn)資料表明：隨訪20a后，冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)患者的生存率為98.4％，手術(shù)后約有85％的患兒可從事正常的生活活動(dòng)，預(yù)后情況佳。當(dāng)阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病和心肌梗塞的主要臨床表現(xiàn)為一個(gè)或多個(gè)時(shí)，即可進(jìn)行心肌血管重建術(shù)。

5.2.3介入治療，經(jīng)導(dǎo)管治療的川崎病適應(yīng)癥對(duì)有心肌缺血或心肌缺血癥狀出現(xiàn)的患者，雖然沒(méi)有心肌缺血的臨床癥狀，但也有缺血性心臟負(fù)荷試驗(yàn)的表現(xiàn)；非缺血性心臟壓力測(cè)試結(jié)果為陰性，左冠狀動(dòng)脈前降支管腔閉塞程度≥75％；嚴(yán)重左心室功能不全。對(duì)于多支、多發(fā)的冠脈病變狹窄或節(jié)段性狹窄不適合行經(jīng)導(dǎo)管介入治療。包括冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架置入術(shù)、經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈斑塊旋切術(shù)（PTCRA）、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)（PTCR）、經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)（PTCA）等。 PTCA因其血管順應(yīng)性適用于單側(cè)冠脈狹窄程度在75％以上，并且無(wú)壁鈣化和心肌梗塞的患者治療。巨大冠脈瘤患者適合行支架植入術(shù)治療，能夠保持其狹長(zhǎng)和節(jié)段性血管的開(kāi)放度較高，防止球囊擴(kuò)張后新的冠脈瘤形成。PTCRA適用于伴嚴(yán)重鈣化的冠脈病變。PTCR適用于發(fā)病6h內(nèi)的血栓，對(duì)于血栓慢性梗阻導(dǎo)致的無(wú)癥狀性心肌梗塞再通率低。

6展望

川崎病患者的心血管損害臨床表現(xiàn)多不明顯，因此開(kāi)展一些對(duì)川崎病引起的心血管損害敏感度、特異度高的實(shí)驗(yàn)室及器械檢查技術(shù)十分必要。期望不久的將來(lái)在川崎病心血管損害的治療方面會(huì)有新的突破，為川崎病心血管損害患者帶來(lái)福音。

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編輯/王敏