丙泊酚對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血/再灌注損傷的保護(hù)機(jī)制

摘要：腦血管意外是臨床中常見(jiàn)癥狀，也是造成死亡的重大原因，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血/再灌注損傷常常導(dǎo)致不同程度的神經(jīng)功能障礙，甚至增加手術(shù)的危險(xiǎn)率。如何有效的降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血/再灌注損傷而引起的器官功能損害，并促進(jìn)其恢復(fù)是臨床醫(yī)師們關(guān)注的重點(diǎn)。隨著臨床中人們對(duì)腦缺血/再灌注損傷機(jī)制與丙泊酚的認(rèn)識(shí)，本探究重點(diǎn)分析丙泊酚對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用機(jī)制，從而為臨床中防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血/再灌注損傷奠定基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：中樞神經(jīng)；丙泊酚；缺血/再灌注損傷；保護(hù)機(jī)制

中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血/再灌注損傷是腦血管疾病中的常見(jiàn)癥狀，嚴(yán)重的影響患者的身體健康。臨床中相關(guān)資料顯示，缺血不足不足以導(dǎo)致組織的損傷，往往是在一段時(shí)間之后血供恢復(fù)之后而出現(xiàn)的損傷[1]。尤其在創(chuàng)傷性休克和外科手術(shù)以及器官移植與燒傷等血液循環(huán)障礙時(shí)導(dǎo)致缺血/再灌注損傷。臨床中丙泊酚主要是作為一種新型非巴比妥類靜脈麻醉的藥物，且廣泛的應(yīng)用臨床麻醉中。隨著臨床中對(duì)于丙泊酚的不斷了解，丙泊酚具有較強(qiáng)的清除氧自由基和抑制中性粒細(xì)胞趨化以及拮抗鈣超載等作用，從而具有對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用[2]，現(xiàn)就其作用機(jī)制綜述如下。

1丙泊酚藥理學(xué)分析

丙泊酚屬于一種快速和短效的靜脈麻醉藥物，具有較好的起效快和蘇醒快一會(huì)持續(xù)輸注無(wú)蓄積的優(yōu)點(diǎn)，并且廣泛的應(yīng)用在麻醉誘導(dǎo)和維持麻醉中，在各種手術(shù)和躁動(dòng)鎮(zhèn)靜中具有較好的應(yīng)用價(jià)值。丙泊酚的化學(xué)結(jié)構(gòu)常常與內(nèi)源性抗氧化劑維生素E以及抗氧化劑丁化羥基甲苯的化學(xué)結(jié)構(gòu)比較相似，且苯環(huán)上均具有相同的羥基結(jié)構(gòu)，臨床中丙泊酚的抗氧化作用主要也是有效的利用這種特殊的羥基結(jié)構(gòu)。另外，臨床中丙泊酚具有較好的親脂性，一旦進(jìn)入人體之后能夠有效的從血液中快速分布到血管和脂肪等組織中，進(jìn)一步的提高細(xì)胞抗氧化能力[3]。研究還顯示，丙泊酚在患者體內(nèi)代謝與排泄中比較快，且能夠有效的用于缺血/再灌注損傷的防止與保護(hù)，且出現(xiàn)的并發(fā)癥也比較少，安全性相對(duì)較高。

2丙泊酚對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血/再灌注損傷保護(hù)作用機(jī)制分析

2.1丙泊酚對(duì)炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血/再灌注損傷中，炎性因子和中性粒細(xì)胞發(fā)揮著重要的作用，而丙泊酚對(duì)二者具有一定的作用[4]。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)中缺血/再灌注能夠有效的引起核因子kB活性發(fā)生變化，并且能夠有效的促進(jìn)NF-kB從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核逐漸的移動(dòng)，最終促使NF-kB的表達(dá)量呈現(xiàn)上升的趨勢(shì)[5]。一旦患者體內(nèi)的NF-kB活性增加，將進(jìn)一步誘導(dǎo)腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素1、6以及細(xì)胞黏附分子1發(fā)生等基因轉(zhuǎn)錄作用，最終促使其水平大大的升高，臨床中這些因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)均是導(dǎo)致患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血/再灌注損傷的主要作用機(jī)制。而丙泊酚在缺血/再灌注損傷中能有效的降低致炎性細(xì)胞因子水平，并對(duì)組織器官起到保護(hù)的作用。臨床研究顯示，丙泊酚能夠有效的降低NF-kB活性，并且從轉(zhuǎn)錄水平便一直各種炎性因子的大量表達(dá)，大大的減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血/再灌注損傷中的炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，有效的降低組織器官的損害。臨床研究還顯示，丙泊酚能夠有效的抑制單核細(xì)胞脂多糖介導(dǎo)的白細(xì)胞介素6和10表達(dá)，并且會(huì)增加白細(xì)胞介素4的釋放，并且能夠提高白細(xì)胞介素10與白細(xì)胞介素1受體拮抗物質(zhì)等炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，更好的促進(jìn)抗炎性細(xì)胞因子的大量產(chǎn)生。同時(shí)，丙泊酚還能夠有效的清除氧自由基，并抑制丙二醛形成，最終減少致炎性因子的合成，起到對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血/再灌注損傷的保護(hù)[6]。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血/再灌注損傷時(shí)，其循環(huán)中的中性粒細(xì)胞經(jīng)過(guò)活化脫顆粒作用之后能夠釋放大量的蛋白酶，從而促使細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生水解，最終導(dǎo)致組織的損傷。同時(shí)，再灌注血液中中性粒細(xì)胞特異性黏附在血管的內(nèi)皮細(xì)胞上，從而造成毛細(xì)血管機(jī)械性堵塞，進(jìn)一步加重微循環(huán)障礙。臨床中丙泊酚能夠有效的降低中性粒細(xì)胞表面的N-甲?；?蛋氨酸-亮氨酸-苯丙氨酸受體作用，抑制介導(dǎo)趨化和吞噬等反應(yīng)。同時(shí)，N-甲?；?蛋氨酸-亮氨酸-苯丙氨酸受體能夠有效的與G蛋白相聯(lián)，進(jìn)一步的激活C等使得細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度值急劇升高，使得細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的Ca2+濃度值也增加，并與中性粒細(xì)胞黏附作用有著直接的關(guān)系。丙泊酚還能夠加強(qiáng)對(duì)N-甲酰基-蛋氨酸-亮氨酸-苯丙氨酸受體的調(diào)節(jié)抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，大大的降低中性粒細(xì)胞的黏附作用。另外，丙泊酚中的大豆油溶劑--長(zhǎng)鏈三酰甘油也能夠有效的利用脂溶性與膜煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸發(fā)生特異性的結(jié)合，促使細(xì)胞膜發(fā)生僵化，進(jìn)一步抑制中性粒細(xì)胞的黏附和吞噬作用[7]。

2.2丙泊酚的抗氧化作用臨床研究顯示，大量的氧自由基是導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血/再灌注損傷的重要因素，并且能夠引起脂質(zhì)和蛋白質(zhì)以及核酸發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)，從而使得膜結(jié)構(gòu)遭到一定程度的破壞和蛋白質(zhì)的降解，細(xì)胞崩解和線粒體變性，最終導(dǎo)致細(xì)胞的不可逆性改變，導(dǎo)致死亡。由于丙泊酚的特異性化學(xué)結(jié)構(gòu)，能夠抑制自由基的介導(dǎo)作用。臨床研究顯示，丙泊酚還能夠干擾脂質(zhì)的過(guò)氧化的奪氫過(guò)程，并且形成的酚基還能夠與脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)而形成一種更加穩(wěn)定的無(wú)活性產(chǎn)物，中斷脂質(zhì)的過(guò)氧化代謝產(chǎn)物，進(jìn)一步反映出氧化應(yīng)激反應(yīng)脂質(zhì)過(guò)氧化的程度。研究顯示，超氧化物歧化酶屬于一種內(nèi)源性的氧自由基清除劑，能夠有效的通過(guò)消除負(fù)離子和氫氧離子而保持體內(nèi)氧化與抗氧化的平衡，防止體內(nèi)組織與細(xì)胞免受傷害。而丙泊酚能夠有效的增加超氧化物歧化酶與內(nèi)源性的谷胱甘肽過(guò)氧化物的活性，并阻滯脂質(zhì)過(guò)氧化物的終極產(chǎn)物聚集[8]。

2.3丙泊酚維持一氧化碳/血管內(nèi)皮素平衡作用臨床中血管內(nèi)皮素1與一氧化氮均是血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一種常見(jiàn)因子，對(duì)調(diào)節(jié)血管舒張和收縮具有明顯的優(yōu)勢(shì)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血/再灌注損傷中，早期患者體內(nèi)的血管內(nèi)皮素1呈現(xiàn)上升的趨勢(shì)，使得組織器官的血管出現(xiàn)收縮，從而引起微循環(huán)障礙。一氧化碳經(jīng)常屬于內(nèi)皮依賴因子，具有較好的拮抗血管內(nèi)皮的收縮血管作用。因此，臨床中確保一氧化碳/血管內(nèi)皮素平衡是微循環(huán)功能正常的重要保證。臨床研究顯示，一氧化氮在中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血/再灌注損傷的早期發(fā)揮著舒張血管和抑制血小板聚集的作用，屬于一種重要的保護(hù)因子。但是缺血的后期，該因子大量的產(chǎn)生，并且能夠與超氧自由基發(fā)生特異性的結(jié)合，最終導(dǎo)致細(xì)胞毒性加強(qiáng)。臨床中丙泊酚具有較好的拮抗血管內(nèi)皮素1的大量釋放，并且還能夠與抑制磷脂酶C活性有關(guān)，并且降低細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度。臨床研究顯示，丙泊酚對(duì)一氧化氮具有雙向作用，能夠有效的促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放大量的一氧化碳，并能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)的一氧化氮/血管內(nèi)皮素1的平衡，進(jìn)一步的保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞與改善微循環(huán)。同時(shí)還能夠有效的抑制NF-kB活性，使得一氧化氮合酶降低，進(jìn)一步減少其合成，最終達(dá)到對(duì)缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用[9]。

2.4丙泊酚對(duì)血小板聚集抑制作用臨床中血栓素A2主要是由于血小板而釋放的，屬于一種很強(qiáng)的縮血管物質(zhì)，并且具有較好的促進(jìn)血小板聚集作用。而前列環(huán)素主要是由內(nèi)皮細(xì)胞所產(chǎn)生的，且具有較強(qiáng)的擴(kuò)血管作用，能夠有效的抑制血小板聚集。臨床研究顯示，中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血/再灌注損傷血小板處于聚集狀態(tài)。丙泊酚能夠及時(shí)的清除氧自由基，從而減輕對(duì)血管內(nèi)皮的損害，更好的保護(hù)前列環(huán)素合成，抑制血小板的聚集作用。與此同時(shí)，臨床中應(yīng)用丙泊酚還能夠直接抑制血栓素A2 的大量釋放，進(jìn)一步的抑制血管的收縮與血栓形成，較好的緩解組織缺血與水腫，大大減輕對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血/再灌注造成損傷。臨床研究還顯示，丙泊酚能夠有效的抑制血小板聚集，并且降低患者細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度[10]。

2.5丙泊酚對(duì)心星形膠質(zhì)細(xì)胞保護(hù)作用臨床中星形膠質(zhì)細(xì)胞是維持人大腦正常工作的重要細(xì)胞，且在顱腦損傷中具有重要的作用，主要是調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)與修復(fù)基質(zhì)以及維持血腦屏障等作用，臨床中患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)一旦發(fā)生缺血/再灌注損傷，將會(huì)導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)異常，增加組織器官的損傷。丙泊酚能夠有效的抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞水通道蛋白的表達(dá)，進(jìn)一步減輕水腫的程度。同時(shí)，臨床中熱休克蛋白32還能夠與多元酚類化合物發(fā)生氧化反應(yīng)，或者抗炎癥作用，最終減輕細(xì)胞的損傷[11]。

2.6丙泊酚對(duì)細(xì)胞的抗凋亡作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血/再灌注損傷時(shí)，鈣超載和超氧化應(yīng)激以及持續(xù)低PH值的因素，促使線粒體內(nèi)膜通透性變化，導(dǎo)致擴(kuò)膜的電位下降，能量合成顯著降低，而誘發(fā)細(xì)胞凋亡。臨床中caspase-3屬于一種促進(jìn)細(xì)胞凋亡的重要基因，并且是細(xì)胞凋亡蛋白酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)的重要過(guò)程，也是促進(jìn)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵性酶。臨床中應(yīng)用caspase-3抑制劑能夠進(jìn)一步改善缺血/再灌注損傷，從而提示臨床中抑制caspase酶的活性能夠有效的降低或者改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血/再灌注損傷。同時(shí)，臨床中相關(guān)資料顯示，Bcl-2是缺血/再灌注后與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)的基因，具有較強(qiáng)的抗凋亡效果，且臨床表達(dá)常常與caspase-3的表達(dá)呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)性，很有可能是由于caspase-3酶解的作用。臨床中應(yīng)用丙泊酚能夠有效的抑制細(xì)胞的凋亡作用，從而降低氧自由基活性，更好的保護(hù)線粒體的相關(guān)功能[12]。

3討論

中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血/再灌注而導(dǎo)致的組織損傷常常是一種復(fù)雜的病理過(guò)程和生理過(guò)程，而臨床中應(yīng)用丙泊酚具有較好的抗氧化作用，且對(duì)炎性因子均有明顯的抑制作用，更好的降低細(xì)胞的凋亡。同時(shí)，還能夠有效的對(duì)心星形膠質(zhì)細(xì)胞保護(hù)，從而減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血/再灌注損傷的生理和病理反應(yīng)，降低組織器官的損害。臨床中應(yīng)用丙泊酚能夠有效的對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血/再灌注損傷起到保護(hù)作用，但是依然需要更科學(xué)的設(shè)計(jì)與大量樣本進(jìn)行研究與論證。

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