乳腺癌與甲狀腺激素及甲狀腺受體的關(guān)系研究

乳腺癌是最常見的女性惡性腫瘤之一，其發(fā)病率逐年上升且趨于年輕化。盡管其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，但激素與受體激活是腫瘤發(fā)生發(fā)展的主要機(jī)制。而影響激素如何激活或者抑制受體的轉(zhuǎn)錄和活性，是腫瘤機(jī)制研究的前沿和熱點(diǎn)。

研究發(fā)現(xiàn)三碘甲腺原氨酸（3，5，3'-tri-iodothyronine，T3) 抑制細(xì)胞周期蛋白 D1 和 T1 基因表達(dá)，調(diào)節(jié)乳腺上皮細(xì)胞細(xì)胞周期的進(jìn)程進(jìn)而降低乳腺上皮細(xì)胞的增殖[1]。甲狀腺激素可能通過允許作用對(duì)雌激素等產(chǎn)生影響[2]。Dinda 等研究T47-D 細(xì)胞系（表達(dá)較多雌激素受體）發(fā)現(xiàn)，T3影響其生長(zhǎng)及增殖周期，提升 p53 基因水平，促進(jìn) pRb 蛋白磷酸化，且過程與雌激素受體信號(hào)通路交叉調(diào)節(jié)T47-D 細(xì)的分化與增殖。有學(xué)者研究T3和雌二醇（E2）對(duì)人乳腺癌細(xì)胞株（MCF-7，T47-D）作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，ER 拮抗劑抑制-tamoxifen抑制T3和 E2依賴的細(xì)胞增殖作用，T3協(xié)同增強(qiáng) E2對(duì)T47-D 細(xì)胞株的增殖作用，還促進(jìn)雌激素-雌激素受體所介導(dǎo)的基因表達(dá)，但這種效果較 E2作用較輕，這些研究證明T3協(xié)同E2促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖，還增強(qiáng) E2的促細(xì)胞分裂作用[3]。腫瘤易感基因 101（TSG101）（與酵母菌 vps23 基因同源的哺乳動(dòng)物基因），負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的分選、囊泡的運(yùn)輸、保持基因組的穩(wěn)定性，在乳腺癌、甲狀腺癌組織[4]中均存在過表達(dá)。TSG101 的上游調(diào)控元件存在甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子 2（TIF-2）和甲狀腺激素受體結(jié)合位點(diǎn)，在轉(zhuǎn)化原發(fā)性腫瘤細(xì)胞中，甲狀腺激素可能差異參與對(duì) TSG101 啟動(dòng)子活性的差異性調(diào)節(jié)過程，進(jìn)一步影響疾病的發(fā)生發(fā)展[5]，這些提示乳腺癌的發(fā)展受甲狀腺激素的調(diào)節(jié)。但是甲狀腺激素對(duì)乳腺癌產(chǎn)生影響的途經(jīng)尚不十分清楚，且乳腺癌組織中是否有甲狀腺激素受體的表達(dá)尚無(wú)較為明確的報(bào)道，但有研究對(duì)70例散發(fā)乳腺癌患者甲狀腺激素受體（thyroid hormone receptor，TR）表達(dá)和突變情況進(jìn)行研究，未發(fā)現(xiàn)乳腺癌組織中TR的表達(dá)，但在一些病例中，如原發(fā)性乳腺癌患者，繼發(fā)性乳腺癌患者，進(jìn)行 RNA 和蛋白質(zhì)水平的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn) TRα 和TRβ 基因表達(dá)情況發(fā)生了特異性的改變[6]，因此可以認(rèn)為甲狀腺受體的變化可能與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

甲狀腺激素受體與乳腺癌發(fā)生有關(guān)，但是其確切關(guān)系有待進(jìn)一步研究，最近的研究報(bào)道T3能夠抑制細(xì)胞周期蛋白D1和T1基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的進(jìn)程，進(jìn)而抑制乳腺上皮細(xì)胞增殖[7]。T47D細(xì)胞系是一種雌激素反應(yīng)性人類乳腺導(dǎo)管癌細(xì)胞系且為雌激素受體陽(yáng)性細(xì)胞系， Dinda等[8]發(fā)現(xiàn)，T3通過激素間的允許作用影響雌激素的活性與功能，影響T47D細(xì)胞系生長(zhǎng)及增殖周期，促進(jìn)p53基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，促進(jìn)pRb蛋白磷酸化，且該過程與雌激素-雌激素受體信號(hào)通路交叉調(diào)節(jié)T47D細(xì)胞的分化與增殖。細(xì)胞粘合素C在乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)上調(diào)，它具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖、血管生成及轉(zhuǎn)移與遷移的作用，已有研究報(bào)道T3降低細(xì)胞粘合素C表達(dá)[9]，說(shuō)明T3起著一定的抑制腫瘤發(fā)生作用。而Tang等[10]的研究表明，在MCF-7細(xì)胞中，T4能作用于雌激素受體依賴的MAPK傳導(dǎo)通路，通過磷酸化MAPK信號(hào)通路中的絲氨酸促進(jìn)細(xì)胞的增殖，其作用機(jī)制與雌二醇類似?？傊?，甲狀腺激素對(duì)乳腺癌細(xì)胞的作用機(jī)制及效應(yīng)、甲狀腺激素受體與乳腺癌相關(guān)性還有待進(jìn)一步闡明。關(guān)于乳腺癌中甲狀腺激素受體(TR)的表達(dá)尚無(wú)較為明確的報(bào)道，Silva等[11]對(duì)70例偶發(fā)的乳腺癌病例進(jìn)行了TRα1、TRβ1和TRβ2亞型表達(dá)和功能狀態(tài)的研究，前兩者RNA在相當(dāng)數(shù)量的患者中都有表達(dá)，而后者RNA未檢測(cè)到表達(dá)，Western印跡分析從蛋白質(zhì)水平證實(shí)了他們的不同。此外， TRα1、TRβ1在基因水平有許多明顯不同的地方，提示甲狀腺激素受體的表達(dá)變化可能參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，特別是與乳腺癌的發(fā)生與發(fā)展。

總之，乳腺癌與甲狀腺激素及甲狀腺受體有密切關(guān)系，但截至目前還沒有較為準(zhǔn)確而統(tǒng)一的觀點(diǎn)。盡管前瞻性或者回顧性研究也取得了較為可靠的臨床或基礎(chǔ)資料，但其可信度及相關(guān)性機(jī)制仍需待進(jìn)一步充足的驗(yàn)證。

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編輯/哈濤