丙戊酸類藥物治療癲癇其血藥濃度監(jiān)測結(jié)果分析

摘要：目的通過監(jiān)測丙戊酸類藥物血藥濃度，為臨床合理用藥提供參考。方法采用FPIA法測定丙戊酸類血藥濃度，對我院5年來癲癇患者2008例次血藥濃度監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行比較分析。結(jié)果2008例次丙戊酸測定值在治療濃度50~100 mg/L內(nèi)的共1349例次，占67.1%；低于治療濃度范圍下限（＜50 mg/L）共391例次，占19.47%；高于治療濃度范圍上限（＞100 mg/L）的共268例次，占13.35%。結(jié)論丙戊酸的血藥濃度存在個體差異大，用藥期間定期監(jiān)測血藥濃度對提高療效以及確保癲癇患者用藥安全具有重要意義。

關(guān)鍵詞：癲癇；丙戊酸；血藥濃度

Analysis of the Monitoring Results of Blood Concentration of Valproate Therapy of Epilepsy

ZHANG Jin-ying

(Laixi City Municipal Hospital，Laixi 266600，Shandong，China)

Abstract：ObjectiveTo analyze the therapcutic drug monitoring results of valproic acid (anti-epileptic drug).MethodsThe concentrations of valproic acid in 2008 cases in our hospital were determined by fluorescence polarization immunoassay.ResultsThe results showed that 67.18% were with in the normal refer enced concentration range 19.47% were below the lower limit and 13.35% were above the upper limit .Condusion There was a great individual difference in the serum concentration of valproic acid，periodic monitored the serum concentration during the treatment has important significance for improving the curative effect and ensuring the patients medication safety.

Key words：Epiepsy;Valproic acid;Serum concentration

癲癇是一種大腦神經(jīng)元反復(fù)異常同步化放電所引起的短暫中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征的慢性腦部疾病，具有突然發(fā)生、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。流行病學(xué)調(diào)查顯示在我國癲癇患病率高達(dá)7.0%，活動性癲癇的患病率達(dá)4.6%[1]，全國大約有900萬癲癇患者，可見于各個年齡組，青少年和老年是癲癇發(fā)病的兩個年齡段。

大多數(shù)患者均需靠長期服用抗癲癇藥以控制發(fā)作，其中丙戊酸（VPA）為一線抗癲癇藥，對全身性癲癇的失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和強(qiáng)直一陣攣發(fā)作有效，對單純性和復(fù)雜性部分發(fā)作也有一定療效。VPA的有效血藥濃度范圍是50~100 μg/mL[2]，但體內(nèi)代謝過程和療效的個體差異較大，且療效和不良反應(yīng)與服藥劑量相關(guān)性性較差，但與血藥濃度相關(guān)性較高。為控制癲癇發(fā)作，減少不良反應(yīng)發(fā)生，監(jiān)測其血藥濃度是進(jìn)行抗癲癇個體化及規(guī)范治療的必要手段。本文對2006年3月~2012年5月我院使用丙戊酸治療的2008例次癲癇患者的血藥濃度測定結(jié)果進(jìn)行了回顧性分析，皆在為臨床用藥的合理用藥提供參考依據(jù)。現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料 我院自2006年3月~2012年8月進(jìn)行丙戊酸類藥物（丙戊酸鈉片，丙戊酸鈉緩釋片，德巴金口服液，丙戊酸鎂緩釋片，丙戊酸鎂片）血藥濃度監(jiān)測的門診患者2008例次，病例均符合《國際抗癲癇聯(lián)盟癲癇發(fā)作的國際分類及癲癇綜合癥的國際分類意義》的診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中成人（>16歲）811例次，占40.38%，兒童（0~16歲）1197例次，占59.62%；男性患者1182例次，占58.86%，女性患者為826例次，占41.14%；年齡1個月~73歲。

1.2方法 所有患者均為長期服藥，且丙戊酸兒童開始按10 mg/Kg/d服用，成人開始按15 mg/Kg/d服用，以后每周增加5~10 mg/Kg/d至癥狀被控制而又無明顯反應(yīng)為宜，分2~3次/d，且日最高劑量為60 mg/Kg/d[3]。

1.3測定方法采用熒光偏振免疫法（FPIA）測定患者血清丙戊酸的濃度，取已達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度時患者血清1 mL，離心（11000 r/min）3 min RG，在TDX儀上用丙戊酸鈉試劑盒，依標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程測定。若監(jiān)測目的是為了了解劑量、用藥濃度、療效等情況，則在血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后（約5~6個半衰期），清晨空腹采血，測其血藥濃度，若懷疑患者服用藥中毒應(yīng)在出現(xiàn)中毒癥狀時采血。準(zhǔn)確記錄患者服藥和采血時間，血樣置于無抗凝試劑的干燥試管，立即送檢，避免溶血，離心機(jī)、TDX儀和丙戊酸試劑盒均為美國Abbot公司提供，每次測定時，均加用標(biāo)準(zhǔn)含量質(zhì)控試劑盒做質(zhì)控檢查。

1.4臨床療效的評價標(biāo)準(zhǔn) 療效判定方法為服藥后發(fā)作次數(shù)與服藥前比較；顯效為發(fā)作完全控制或減少75%以上；有效發(fā)作減少50%~75%；無效為臨床發(fā)作頻率減少不足50%或比服藥前增加[5]。

2結(jié)果

2.1血藥濃度與臨床療效分布，見表1。

2.2結(jié)果分析

2.2.1由表1知，丙戊酸對2008例次患者的總有效率為84.20%；丙戊酸濃度在有效參考濃度范圍（50~100 μg/mL）內(nèi)的有效率為88.74%，<50 μg/mL有效率為63.89%，>100 μg/mL總有效率為89.06%，>100 μg/mL雖然總有效率較高，但不良反應(yīng)也明顯提高。

2.2.2 2008例次癲癇患者血藥濃度：1349（67.18%）例次在有效參考濃度范圍（50~100 μg/mL）內(nèi)，391（19.47%）例次＜50 μg/mL，268（13.35%）例次＞100 μg/mL。說明丙戊酸鈉血藥濃度個體差異大，劑量與療效的相關(guān)性較差。

3討論

臨床上監(jiān)測丙戊酸血藥濃度的主要目的是判斷丙戊酸用量是否不足或過量中毒，以及作為觀察臨床療效的指標(biāo)。一般以50~100 μg/mL作為有效治療濃度范圍，本資料在此治療窗內(nèi)的監(jiān)測例次占1349（67.18），對判斷臨床療效、確定給藥方案起到重要的輔助作用，然而由于個體差異有些患者血藥濃度低于有效治療范圍內(nèi)卻可以很好的控制癲癇發(fā)作，而有些患者血藥濃度高于100 μg/mL才能控制住癲癇發(fā)作，且無毒副作用，這些情況可以繼續(xù)維持原方案治療，不需增減藥量。有些患者血藥濃度<50 μg/mL卻出現(xiàn)嗜睡、厭食、脫發(fā)、體重增加、女性月經(jīng)推遲等副作用，可根據(jù)情況進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。血藥濃度的監(jiān)測對于控制癲癇發(fā)作，防止毒副作用發(fā)生有著非常重要的參考價值。我們在用藥時不能一味追求將血藥濃度控制在有效范圍內(nèi)，應(yīng)根據(jù)病情控制情況，是否出現(xiàn)毒副作用及年齡、性別、體重等各方面情況綜合判斷[6]。

監(jiān)測血藥濃度可以了解患者的依從性，若患者擅自加藥、減藥、停藥，或隨意換藥，會影響血藥監(jiān)測結(jié)果，給治療帶來負(fù)面的影響。因此，應(yīng)嚴(yán)格考察患者的依從性和用藥過程。

丙戊酸類藥物給藥劑量與血液濃度之間的相關(guān)性較差，其主要原因是性別、年齡、體重、伴發(fā)疾病及藥物劑型是否同時服用其他藥物等眾多因素引發(fā)藥代動力學(xué)的差異。不管哪個年齡組，進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測對個體化調(diào)整用藥劑量卻十分必要。癲癇病具有頑固性，治療周期長的特點(diǎn)，需要長期服藥，因此在給藥劑量上應(yīng)從小劑量開始，個體化用藥。特別是對于小兒和老年患者，小兒患者有些應(yīng)用較小劑量便可獲得滿意療效；老年患者有些同時患有多種疾病，服藥品種多，藥物間相互作用復(fù)雜，代謝能力降低，應(yīng)采取逐漸增加劑量方法治療，以最小有效劑量控制病情發(fā)作，是減輕抗癲癇不良反應(yīng)的有效方法。

總之，許多抗癲癇藥物能誘導(dǎo)肝藥酶加速丙戊酸代謝，使其速度加快，半衰期縮短，血藥濃度下降，療效下降，所以制定個體化給藥方案時要注意藥物的相互作用，避免不必要的聯(lián)合用藥，盡量單一使用抗癲癇藥物治療，只有當(dāng)單藥治療不能有效控制發(fā)作時，才考慮選擇相互作用小的藥物聯(lián)用。由于丙戊酸類藥物的半衰期較短，臨床常規(guī)2~3次/d，應(yīng)堅(jiān)持長期不間斷地有規(guī)律服用才能達(dá)到治療效果，但是有患者出現(xiàn)漏服現(xiàn)象，所以在經(jīng)濟(jì)允許的情況下推薦服用緩釋片，其服用方便、血藥濃度波動少，依從性好，因此應(yīng)綜合患者年齡、病情、經(jīng)濟(jì)狀況、選擇合適的劑型治療。

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