卵巢癌發(fā)病新說及治療進(jìn)展

摘要：卵巢癌是女性生殖器官三大癌癥之一，發(fā)病率排第三位，但病死率擺在首位。由于其病因不明，早期缺乏典型癥狀和成熟的早期診斷，有\(zhòng)"兩個(gè)70%\":超過70%的患者診斷時(shí)為晚期，大約70%的患者2年內(nèi)復(fù)發(fā)，治愈率較低，5年生存率低于20％。因此，近年來國內(nèi)外眾多學(xué)者致力于卵巢癌研究，對(duì)卵巢癌的細(xì)胞起源、 分級(jí)分型和治療產(chǎn)生了較大變化，已經(jīng)取得了肯定的研究成果。

關(guān)鍵詞：卵巢癌；二元論模型；卵巢外起源；治療

1 卵巢癌新說

1.1發(fā)病模式新說卵巢癌的\"二元論模型\"理論[1]，將卵巢癌分為I型和Ⅱ型，而I型癌與Ⅱ型癌的發(fā)生是由不同的遺傳學(xué)物質(zhì)改變所決定的。

卵巢I型癌：I型癌在病理形態(tài)上具有連續(xù)性。起病緩慢，常有前驅(qū)良性卵巢腫瘤，經(jīng)歷特定基因突變?yōu)榻唤缧阅[瘤，然后發(fā)展成低級(jí)別惡性腫瘤。對(duì)化療不敏感，但病情發(fā)展經(jīng)過緩慢，發(fā)病時(shí)臨床期別早，預(yù)后較好。

致I型癌發(fā)病的突變基因因組織學(xué)類型的不同而不同①低級(jí)別漿液性癌，很少發(fā)生P53的突變，大約60%的病例發(fā)生BRAF、KRAS、ERBB2的突變。②低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌，多發(fā)生Wnt信號(hào)途徑的突變：CTNNBl、PTEN、PIK3CA的突變[2]。③透明細(xì)胞癌，是唯一發(fā)生PIK3CA激活突變的腫瘤[3]。④黏液性癌，超過50%的病例發(fā)生KRAS突變。并有研究發(fā)現(xiàn)，BRAF或KRAS突變是低級(jí)別卵巢癌前的突變，交界性腫瘤中即可檢測(cè)到，而在良性腫瘤中不顯示。

卵巢Ⅱ型癌：Ⅱ型卵巢癌對(duì)化療敏感，無前驅(qū)演化過程，病情發(fā)展經(jīng)過迅速，轉(zhuǎn)移快，預(yù)后較差。

Ⅱ型癌在分子遺傳、形態(tài)學(xué)上具有一定的共性，均具有乳頭狀、腺樣或?qū)嵭越Y(jié)構(gòu)，并可發(fā)現(xiàn)胞漿透亮的腫瘤細(xì)胞；突變基因多發(fā)生P53的突變，很少發(fā)生BRAF、KRAS、ERBB2、CTNNBl、PTEN、PIK3CA的突變。即I型癌和Ⅱ型癌細(xì)胞起源可相同，若BRAF或KRAS發(fā)生突變，腫瘤將由良性、交界性逐步進(jìn)展為I型癌（低級(jí)別癌）；而若P53發(fā)生突變，則迅速啟動(dòng)癌變，經(jīng)過短暫上皮內(nèi)癌過程，即發(fā)展為Ⅱ型癌（高級(jí)別癌），充分體現(xiàn)了腫瘤的異質(zhì)性。

1.2 細(xì)胞外起源新說上皮性卵巢癌占卵巢惡性腫瘤85~90%，一直認(rèn)為其來源于卵巢生發(fā)上皮，生發(fā)上皮來源于體腔上皮。但近年來，有學(xué)者提出\"大多數(shù)上皮性卵巢癌實(shí)際為繼發(fā)性腫瘤，起源于卵巢以外臟器細(xì)胞，組織學(xué)類型不同，腫瘤的起源、發(fā)病機(jī)制不同\"的新說：漿液性癌細(xì)胞起源于輸卵管上皮，子宮內(nèi)膜樣癌與透明細(xì)胞癌均起源于異位子宮內(nèi)膜，黏液性腫瘤及勃勒那氏腫瘤均起源于輸卵管一間皮聯(lián)合處的微小移形細(xì)胞。

2 卵巢癌治療

關(guān)于卵巢癌治療，現(xiàn)治療要點(diǎn)仍是手術(shù)為主、化療為輔。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，對(duì)手術(shù)的規(guī)范性和徹底性，以及手術(shù)與化療的合理配合提出新要求。盡管如此，70%的卵巢癌患者5年內(nèi)死于腫瘤復(fù)發(fā)及化療耐藥，為此，學(xué)者通過除手術(shù)及放化療傳統(tǒng)治療之外其他方法治療能延長患者生命。

2.1手術(shù)治療

2.1.1早期卵巢癌的全面分期手術(shù)和再分期手術(shù)：2013NCCN指南指出：\"卵巢癌分期手術(shù)治療方案為剖腹探查+全子宮及雙附件切除術(shù)+全面的分期手術(shù)，包括盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)+大網(wǎng)膜+闌尾切除。但對(duì)有生育要求的年輕患者，經(jīng)過患側(cè)附件切除+全面的分期手術(shù)，確定腫瘤局限于一側(cè)卵巢時(shí) (ⅠA 或ⅠC)，所有分化，都可以保留子宮和健側(cè)附件以保留患者的生育功能\"。崔恒[4]等提出對(duì)疑似I期的卵巢癌患者，尤其是可能不需要化療的低、中危患者或疑有殘余病灶的患者，初次手術(shù)未能做到全面分期，應(yīng)該考慮再分期手術(shù)，實(shí)現(xiàn)全面分期。

2.1.2晚期卵巢癌初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)Ⅱ ~ Ⅳ期患者需行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，該術(shù)式可能包括盆腹腔各臟器的全部或部分切除，甚至可能包括鎖骨上淋巴結(jié)切除術(shù)、胸腔穿刺引流術(shù)、孤立的皮膚轉(zhuǎn)移病灶切除術(shù)等Ⅳ期卵巢癌的手術(shù)。要求盡力切除可見的肉眼病灶，達(dá)到殘留病灶直徑 <1 cm。近年來，隨著對(duì)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)作用認(rèn)識(shí)的提高和手術(shù)技巧進(jìn)步，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的滿意率平均可達(dá)45．5％~62．5％．甚至有報(bào)道由婦科腫瘤專家進(jìn)行的腫細(xì)胞減滅術(shù)滿意率能達(dá)到9l％[5]，因而有學(xué)者提出應(yīng)由滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(能達(dá)到75％以上）的醫(yī)療機(jī)構(gòu)接診晚期卵巢癌患者。

2.1.3新輔助化療后腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)對(duì)不適合接受手術(shù)的Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者，可先行\(zhòng)"新輔助化療\"后行\(zhòng)"初次間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)\"。有資料顯示新輔助化療后3年生存率為80.4%，5年生存率為58.8%，近期有效率達(dá)100%[6]。對(duì)經(jīng)過\"基本術(shù)式\"即切除至少雙側(cè)附件及全部或部分大網(wǎng)膜后的Ⅱ～Ⅳ期患者，可以化療3~6個(gè)療程后進(jìn)行徹底的腫瘤細(xì)胞減滅，稱為\"間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)\"。\"間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)\"是否延長患者的生存尚無定論。

2.2化療 化療是基于鉑類為主聯(lián)合化療，鉑和紫杉醇為一線化療方案黃金方案，常用的靜脈化療，也可以使用靜脈腹腔化療。有些學(xué)者提出：腹腔化療能與腫瘤細(xì)胞直接接觸，提高局部藥物濃度，以殺死腫瘤細(xì)胞；腹腔用藥有不先經(jīng)肝臟代謝、增加并延長藥物直接接觸腫瘤、干擾腹腔內(nèi)環(huán)境藥效及時(shí)間；術(shù)后腹腔化療，腹腔化療可以通過微淋巴管的藥物吸收起到抗腫瘤作用[7]，故腹腔內(nèi)化療結(jié)合靜脈化療已成為卵巢癌術(shù)后輔助治療理想的治療途徑，可以延長患者的生存時(shí)間。

2.3放射治療卵巢癌具有種植轉(zhuǎn)移特性，放療的輻射范圍必須包括一些正常組織，其副作用是持久的和不可逆轉(zhuǎn)的，且多數(shù)卵巢癌對(duì)放療不敏感，因此，放射治療僅用于姑息性、局部治療很晚期、復(fù)發(fā)性或難治性卵巢癌[8]。

2.4卵巢癌激素治療 卵巢癌為激素依賴型腫瘤[9]，激素治療對(duì)于晚期或復(fù)發(fā)性卵巢癌患者有一定療效，而且毒性反應(yīng)小，可作為卵巢癌的鞏固治療。下丘腦一垂體一卵巢軸釋放類固醇激素及其受體在卵巢癌的發(fā)生和發(fā)展起著重要的作用[10]：促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）和拮抗劑（如亮丙瑞林）對(duì)治療難治性卵巢癌有一定療效。Saleh-Abadv[11]等最近發(fā)現(xiàn)一種新的GnRHa．對(duì)卵巢癌細(xì)胞增殖有抑制作用。最近的研究表明，米非司酮作為抗孕激素藥物，對(duì)卵巢癌的治療也有影響，F(xiàn)reeburg等[12]發(fā)現(xiàn)，低劑量米非司酮可抑制卵巢癌細(xì)胞生長．高劑量可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，且與細(xì)胞對(duì)鉑類敏感性無關(guān)。Niwa等予化療聯(lián)合醋酸甲羥孕酮結(jié)果發(fā)現(xiàn)，能延長無進(jìn)展生存期和總體生存期，改善預(yù)后。

2.5 靶向治療 所謂靶向治療是指針對(duì)腫瘤組織與正常組織的區(qū)別給予特定的治療，從而達(dá)到更好的療效和減少不良反應(yīng)，成為傳統(tǒng)手術(shù)治療和化療的有力補(bǔ)充，成為當(dāng)今卵巢癌治療的新趨勢(shì)。

2.5.1單克隆抗體(Mab)治療 腫瘤細(xì)胞表面存在一些與正常細(xì)胞不同的抗原及受體。應(yīng)用單克隆抗體靶向給予抗癌藥物能夠特異性結(jié)合腫瘤表面分子、抑制腫瘤血管生成、阻滯腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移；形成抗原一抗體復(fù)合物，引起抗獨(dú)特型抗體的免疫反應(yīng)應(yīng)答，增強(qiáng)治療的針對(duì)性，減少治療的全身毒性?？寡軆?nèi)皮生長因子(VEGF)的單抗-貝伐珠單抗應(yīng)用在卵巢癌的治療中明顯的抗腫瘤功效和較低的毒性[13]?？贡砥どL因子受體(EGFR)的)的單抗-帕妥珠單抗對(duì)多多重治療失敗的卵巢癌的耐受性良好，無進(jìn)展生存顯著延長[14]。CAl25單克隆抗體-鼠源性單克隆抗體通過特異性地結(jié)合CAl25抗原介入免疫應(yīng)答反應(yīng)，形成免疫復(fù)合物，從而抑制腫瘤生長，秦清榮[15]認(rèn)為CAl25單克隆抗體給卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)及化療耐藥患者的治療帶來新的希望。

2.5.2基因治療①抑癌基因．P53基因是一個(gè)重要的腫瘤抑制基因，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)野生型P53能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞停滯、促進(jìn)其凋亡、抑制腫瘤血管生長，還能通過細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)和免疫調(diào)節(jié)功能發(fā)揮\"旁觀者效應(yīng)\"殺滅腫瘤細(xì)胞。PTEN基因是新發(fā)現(xiàn)的抑癌基因，具有脂質(zhì)磷酸酶和蛋白磷酸酶兩種活性，能抑制絲氨酸／蘇氨酸激酶Akt活性，進(jìn)而上調(diào)細(xì)胞生長周期的激酶生長因子P27Kipl，干擾細(xì)胞生長信號(hào)，阻滯細(xì)胞于G，期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，卉娟等[16]證實(shí)PTEN基因可逆轉(zhuǎn)對(duì)順鉑耐藥的人卵巢癌細(xì)胞。②自殺基因 自殺基因治療的原理是將一些病毒或細(xì)菌基因組中的特殊的轉(zhuǎn)換酶編碼基因?qū)肽[瘤細(xì)胞，特殊的轉(zhuǎn)換酶使對(duì)正常細(xì)胞無毒或低毒性的藥物前體在腫瘤細(xì)胞中轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂袣饔枚舅?，特異性地殺死腫瘤細(xì)胞。目前，單純皰疹病毒胸苷激酶(HSV-tk)／更昔洛韋(GCV)自殺基因系統(tǒng)和CD／5一氟尿嘧啶(5一FU)自殺基因系統(tǒng)研究較多，聯(lián)用兩個(gè)自殺基因，利用其互補(bǔ)性，對(duì)卵巢癌細(xì)胞殺傷作用最佳。 ③多重耐藥(MDR)基因：大約50%到70%的卵巢癌有多重耐藥性。抑制MDRl的表達(dá)，可增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)化療藥物濃度，也可增加細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性[17]。Rein等[18]證實(shí)以腺病毒為載體的AD5／3MDRlEl對(duì)化療耐藥的卵巢癌細(xì)胞有明顯的溶瘤作用，與紫杉醇合用效果更佳。④免疫基因：臨床試驗(yàn)證實(shí)腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞治療卵巢癌的安全性，白細(xì)胞介素24基因?qū)Χ喾N晚期腫瘤都具有作用；Anwer等證實(shí)患者腫瘤內(nèi)注射IL-12的DNA疫苗后，腫瘤縮小30％以上；病毒載體疫苗比DNA疫苗的表達(dá)量要高，引起炎性信號(hào)，有效激發(fā)免疫反應(yīng)。

雖然，上述新學(xué)說還有爭(zhēng)議，治療成果還需進(jìn)一步研究和試驗(yàn)，但是對(duì)于卵巢癌的預(yù)防、治療提供了一個(gè)新的想法和方向，期待有更令人鼓舞的研究成果，降低卵巢癌發(fā)病率、死亡率。

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編輯/王海靜