齊墩果酸骨架緩解片釋藥影響因素的分析

摘要：目的 探討齊墩果酸骨架緩解片釋藥影響因素。方法 采用羥乙基纖維素為緩釋骨架材料， 對(duì)影響釋藥因素， 如羥乙基纖維素的黏度與用量、粘合劑的種類(lèi)、潤(rùn)濕劑的濃度、制備工藝等進(jìn)行考察。結(jié)果 羥乙基纖維素的黏度越大，釋放度越減少; 用量增加， 其釋放度逐漸減少，不同種類(lèi)的粘合劑對(duì)緩釋片的釋藥有影響；潤(rùn)濕劑的濃度、片劑的硬度、制備工藝對(duì)釋藥無(wú)明顯影響。結(jié)論 羥乙基纖維素的黏度、用量、粘合劑的種類(lèi)對(duì)緩釋片的釋藥有影響。

關(guān)鍵詞：齊墩果酸；骨架緩解片；釋藥

齊墩果酸屬五環(huán)三萜類(lèi)化合物，是一種廣譜抗變態(tài)反應(yīng)藥，和良好的免疫調(diào)節(jié)劑，對(duì)抑制腫瘤、降低轉(zhuǎn)氨酶，降低血糖和增強(qiáng)機(jī)體免疫功能等方面有很好的效果，因此常用于防治肝炎、肝硬化。目前我國(guó)臨床用藥劑型主要有齊墩果酸片劑和膠囊， 服藥次數(shù)多，藥物的溶出速率慢，其生物利用度稍差。為方便患者服藥， 減少血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，所以考慮將齊墩果酸制成緩釋片。筆者以羥乙基纖維素為緩釋材料，探討對(duì)影響藥物從羥丙基甲基纖維素骨架片中釋放的因素進(jìn)行考察。

1儀器與試藥

高效液相色譜儀(德國(guó));19沖旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(上海天琪制藥廠); 2RS-8G型智能藥物溶出儀(北京北研科儀儀器有限責(zé)任公司);齊墩果酸原料藥(四川華康藥業(yè)有限公司); 齊墩果酸標(biāo)準(zhǔn)品（中國(guó)藥品生物制品檢定所); 羥乙基纖維素(上?；瘜W(xué)試劑公司);乙基纖維素(山東美凱化工有限公司);交聯(lián)聚維酮(上海化工材料)，乳糖(上海試劑一廠); 淀粉(山東愛(ài)華實(shí)業(yè)有限公司); 硬脂酸鋅(山東有和助劑公司)。

2結(jié)果

2.1齊墩果酸緩釋片的制備分別稱(chēng)取齊墩果酸50 g、羥乙基纖維素50 g、乳糖和淀粉各20g， 混合均勻，加入適量70%乙醇， 攪拌均勻， 干燥， 整粒過(guò)篩，加入適量硬脂酸鋅混勻， 壓片。

2.2體外釋放度方法釋放遞質(zhì)為0.5%磷酸二氫鈉溶液900mL， 溫度為37℃，分別于2、6、12h取樣10mL， 濾過(guò)， 取濾液20uL注入液相色譜儀。另取適量齊墩果酸對(duì)照品， 精密稱(chēng)定， 用甲醇溶解稀釋?zhuān)?同法測(cè)定。按外標(biāo)法計(jì)算每片在不同時(shí)間的累積釋放度。

2.2.1色譜氣象條件色譜柱為（4.5mm×250mm，5um);流動(dòng)相為磷酸鹽緩沖液-甲醇（9:1）;檢測(cè)波長(zhǎng)為 210 nm;柱溫為30℃。

2.2.2線性關(guān)系考察稱(chēng)取齊墩果酸標(biāo)準(zhǔn)品11.0mg，放10mL量瓶中， 用甲醇溶解并定容， 分別移取0.2， 0.5， 1.0， 1.5， 2.0， 2.5， 3.0mL置50mL量瓶中， 用0.5%磷酸二氫鈉溶液稀釋?zhuān)?搖勻，測(cè)定峰面積?；貧w方程為: 峰面積（A）=0.149 C（濃度）+ 0.0593， r= 0.9999，表明齊墩果酸在4.1～65.0mg/L濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.2.3穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)取55 mg/L溶液， 在上述色譜條件下， 連續(xù)進(jìn)樣5 次，峰面積為0.85% 。取55 mg/ L溶液，室溫下分別放置0， 1， 2， 6， 8， 12 h 后進(jìn)樣，峰面積為0.95%。

2.2.4回收率實(shí)驗(yàn)配制相當(dāng)于釋放度為20%，50%，100%的樣品溶液各3份， 按外標(biāo)法進(jìn)行測(cè)定， 其平均回收率為100.32%，峰面積為1.19%。

2.3不同因素對(duì)釋藥速率的影響

2.3.1羥乙基纖維素用量選用3種不同黏度的羥乙基纖維素， 即E100， E4M 和E15M， 用量分別為片質(zhì)量10%， 20%， 30%， 其他輔料相同， 按照以上程序制備緩釋片， 測(cè)定釋放度，見(jiàn)圖1。羥乙基纖維素的黏度與含量對(duì)緩釋片的釋放速度有很大影響，黏度越大，釋放度越減少;用量增加，其釋放度逐漸減少。

圖1羥乙基纖維素黏度與含量對(duì)釋放度的影響

2.3.2粘合劑的種類(lèi)按照以上方法，選擇90%乙醇，5%丙基纖維素乙醇溶液， 10%聚維酮乙醇溶液為粘合劑，制備緩釋片，測(cè)定釋放度，見(jiàn)圖2。10%聚維酮乙醇溶液釋放度最大，5%丙基纖維素乙醇溶液次之，90%乙醇溶液又次之，說(shuō)明不同種類(lèi)的粘合劑也是釋放度的影響因素。

圖2不同種類(lèi)的粘合劑對(duì)體外釋放度的影響

2.3.3潤(rùn)濕劑的濃度選擇濃度為50%，60%，70%的乙醇溶液作為潤(rùn)濕劑，按照上述方法制備緩釋片。結(jié)果發(fā)現(xiàn)濃度乙醇對(duì)藥物釋放度無(wú)影響。

2.3.4制備工藝分別采用粉末直接壓片法和潤(rùn)濕劑濕法制粒壓片，測(cè)定釋藥速率，結(jié)果表明粉末直接壓片法釋放速度較快。

2.3.5片劑硬度分別壓制硬度為6，8，10kg/mm2齊墩果酸緩釋片，測(cè)定不同硬度緩釋片的釋放度，結(jié)果表明硬度對(duì)釋放度無(wú)影響。

3討論

3.1緩釋材料的選擇骨架緩釋片是緩釋制劑的重要組成部分，骨架緩釋片的材料有親水凝膠、溶蝕性骨架等。乙基纖維素是纖維素鏈中的部分羥基被乙氧基取代的纖維素衍生物， 是常用的不溶性骨架材料。有資料認(rèn)為乙基纖維素對(duì)難溶性藥物的阻滯作用較強(qiáng)，因此制成骨架材料釋藥速度非常慢[1]，但是本研究觀察與文獻(xiàn)不同。研究顯示，羥乙基纖維素的黏度與含量對(duì)緩釋片的釋放速度有很大影響，黏度越大，釋放度越減少;用量增加，其釋放度逐漸減少。王晉[2]等研究也證明用量與釋放度有關(guān)。高黏度羥乙基纖維素水化速度快， 吸水能力強(qiáng)， 形成的凝膠層黏度大， 因而藥物通過(guò)凝膠層的擴(kuò)散慢，對(duì)片芯的保護(hù)作用強(qiáng)[3]。但黏度越高，藥物的后期釋放可能不完全，因此選擇E4M 作為骨架材料。

3.2粘合劑的選擇研究顯示，10%聚維酮乙醇溶液釋放度最大，5%丙基纖維素乙醇溶液次之， 90%乙醇溶液又次之，乙醇遇水容易分解，隨著乙醇濃度的增大，濕潤(rùn)后所產(chǎn)生的粘性降低，但是由于羥乙基纖維素本身有黏性， 所以選用乙醇為潤(rùn)濕劑。陳慶華等[4]以不同粘度規(guī)格的羥乙基纖維素為材料制備緩釋鹽酸苯丙醇胺樹(shù)脂，體外溶出試驗(yàn)證明緩釋度與粘度有關(guān)。

3.3片劑硬度的選擇研究顯示，不同硬度緩釋片的釋放度無(wú)差別，顯示硬度對(duì)釋放度無(wú)影響?？赡苁菈毫Φ母淖儍H僅使骨架片的曲率和孔隙率發(fā)生變化的原因[5，6]。

3.4潤(rùn)濕劑濃度的選擇研究顯示，潤(rùn)濕劑濃度不同，制備工藝不同，藥物釋放濃度均無(wú)明顯影響，但由于乙醇濃度過(guò)高，有可能影響工業(yè)生產(chǎn)的安全，而濃度太低時(shí)，制出的緩釋片表觀不細(xì)膩，因此選用70%乙醇。

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編輯/哈濤