1—（雙（4—氟苯基）甲基）哌嗪的合成

摘 要：以4，4'-二氟二苯甲酮為起始原料，通過還原，溴化，取代三步反應(yīng)制得1-（雙（4-氟苯基）甲基）哌嗪，三步反應(yīng)總收率達到70.1%。本路線適合工業(yè)化生產(chǎn)。

關(guān)鍵詞：4，4'-二氟二苯甲酮；1-（雙（4-氟苯基）甲基）哌嗪；氟桂利嗪；合成

前言

鹽酸氟桂利嗪（flunarizine hydrochloride）是一種鈣通道阻斷劑，能防止因缺血等原因?qū)е碌募毎麅?nèi)病理性鈣超載而造成的細胞損害。適用于腦動脈硬化，腦血栓形成，腦栓塞，高血壓所致的腦循環(huán)障礙，腦出血，蛛網(wǎng)膜所致的腦循環(huán)障礙，腦出血等。1-（雙（4-氟苯基）甲基）哌嗪是合成鹽酸氟桂利嗪的重要中間體[1，2]，文章采用4，4'-二氟二苯甲酮為起始原料，通過鋅粉還原生成4，4'-二氟二苯甲醇，4，4'-二氟二苯甲醇和氫溴酸反應(yīng)生成相應(yīng)的溴代物4，4'-二氟二苯溴甲烷，4，4'-二氟二苯溴甲烷再與無水哌嗪反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物1-（雙（4-氟苯基）甲基）哌嗪[3]，本方法采用的原料容易得到，價格便宜，收率達到70%以上，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1 實驗

主要試劑與儀器

4，4'-二氟二苯甲酮，鋅粉，40%氫溴酸和無水哌嗪均為工業(yè)品；其它試劑均為分析純。

Agilent 1100高效液相色譜儀，YRT-2型熔點儀。

合成

4，4'-二氟二苯甲醇的合成

向2L三口瓶中加入1000ml95%乙醇，110g（2.75mol） 氫氧化鈉，攪拌溶解后，加入200g（0.917mol）4，4'-二氟二苯甲酮，升溫到50℃，每20min一次，分三次共加入150g（2.31mol）鋅粉，保持55℃反應(yīng)1.5h。反應(yīng)結(jié)束后，將體系降溫到室溫，過濾，用100ml乙醇漂洗濾餅，濾液減壓蒸出約600ml溶劑，向濃縮有機液中加入2400ml水，攪拌下，加入約210ml 31%鹽酸，調(diào)整pH到6，過濾，得濾餅濕品256g。

4，4'-二氟二苯基溴甲烷的合成

向1000ml三口瓶中加入200ml甲苯，攪拌下慢慢加入上一步的256g 4，4'-二氟二苯甲醇濕品，此時體系比較粘稠，攪拌下升溫到到70℃以后，體系中的固體慢慢溶解，控制體系溫度在75～80℃之間，30min內(nèi)緩慢滴加200ml（1.38mol） 40%氫溴酸，然后于2.5h內(nèi)滴入148g 98%濃硫酸，繼續(xù)保溫反應(yīng)1h。向體系中加入340ml甲苯，降到室溫，分液，有機相用200ml 飽和碳酸氫鈉水溶液中和，200ml飽和食鹽水洗滌后待用。

1-（雙（4-氟苯基）甲基）哌嗪的合成

向2L三口瓶中加入180ml甲苯，攪拌下加入146g（1.69mol）無水哌嗪，然后升溫到80℃使得無水哌嗪全部溶解，于80～85℃之間3h內(nèi)滴完上一步的反應(yīng)液，繼續(xù)保溫反應(yīng)2h。冰水浴降溫到10℃，過濾除去不溶物，濾液用500ml 10%鹽酸充分洗滌萃取，所得的鹽酸溶液用720ml甲苯分三次充分萃取干凈體系中的不成鹽的有機物，然后向該鹽酸溶液中慢慢滴入加入約460ml 10%氫氧化鈉水溶液，滴加過程中藥充分?jǐn)嚢?，最后調(diào)整pH 到10～11，體系中出現(xiàn)大量固體小顆粒，過濾，水洗干燥后得到白色固體184.6g，液相色譜純度98.7%，熔點88.5～91℃。

2 結(jié)果與討論

2.1 還原劑對4，4'-二氟二苯甲醇合成的影響

實驗首先研究了4，4'-二氟二苯甲酮的還原，酮的還原比較經(jīng)典的還原劑就是硼氫化鈉，但是硼氫化鈉價格相對較高，因此實驗過程中還研究了鋅粉還原的方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)完全能夠達到硼氫化鈉的還原效果。鋅粉在堿性條件下的還原酮時，理論上一個當(dāng)量的鋅粉即可還原一個當(dāng)量的酮，但是本反應(yīng)是非均相反應(yīng)，通常要求鋅粉過量，本反應(yīng)中，當(dāng)鋅粉的摩爾量是4，4'-二氟二苯甲酮的摩爾2.5倍時，反應(yīng)才能充分完成，此時的反應(yīng)收率達到95.9%。

2.2 反應(yīng)溫度對溴化反應(yīng)的影響

4，4'-二氟二苯甲醇需要將它的羥基轉(zhuǎn)化成活性較高的基團再進行后續(xù)的取代反應(yīng)，通常將它是轉(zhuǎn)換為硫酸酯或鹵素原子，如氯，溴等，由于下一步是與無水哌嗪反應(yīng)，硫酸酯下來的硫酸能與2個當(dāng)量的哌嗪成鹽，消耗哌嗪較多，因此文章對該方法沒有進行研究。文章也嘗試了先制得4，4'-二氟二苯基氯甲烷，然后再與哌嗪反應(yīng)，實驗中發(fā)現(xiàn)4，4'-二氟二苯基氯甲烷與哌嗪反應(yīng)的活性較低，需要較高的反應(yīng)溫度，反應(yīng)才能比較徹底，但是同時副產(chǎn)增多，最終產(chǎn)品必須精制才能得到合格的產(chǎn)品。在采用4，4'-二氟二苯基溴甲烷反應(yīng)時發(fā)現(xiàn)溴取代反應(yīng)條件比較溫和，反應(yīng)速度快，并且副產(chǎn)物很少，因此文章重點研究了溴代反應(yīng)，因為溴代反應(yīng)同上步還原反應(yīng)一樣為非均相反應(yīng)，因此需要較好的攪拌效果，并且對反應(yīng)溫度溫度有較高的要求，當(dāng)反應(yīng)溫度低時，反應(yīng)時間長，而且很難達到反應(yīng)終點，而反應(yīng)溫度高時，反應(yīng)物料顏色深，從而影響了最終產(chǎn)品的外觀，實驗最終確定較佳的溴取代反應(yīng)溫度75～80℃之間。

2.3 取代反應(yīng)的影響因素

4，4'-二氟二苯基溴甲烷與哌嗪反應(yīng)的主要副產(chǎn)物為哌嗪上的兩個氮原子都發(fā)生反應(yīng)生成的1，4-二（雙（4-氟苯基）甲基）哌嗪，要減少這個副產(chǎn)物一要哌嗪過量，二要調(diào)整加料方式，通過將溴代物滴加到哌嗪中的方法，使得體系中的哌嗪一直處于過量狀態(tài)，從而減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生。該反應(yīng)結(jié)束后，后處理方式很重要，處理得當(dāng)，所得最終目標(biāo)產(chǎn)物即可達到商品純度要求，這個過程中，首先需要鹽酸和甲苯溶液中的哌嗪和目標(biāo)產(chǎn)物充分成鹽，并把它們轉(zhuǎn)移到水相中，而一些不能成鹽的溴代原料等雜質(zhì)則留在了甲苯中，所得鹽溶液再經(jīng)甲苯萃取，充分除去不成鹽的雜質(zhì)，即可得到很純的哌嗪和目標(biāo)產(chǎn)物的鹽酸鹽溶液，該溶液通過堿調(diào)節(jié)pH，使得目標(biāo)產(chǎn)品從水中析出，由于哌嗪在水中的溶解性很好，因此，哌嗪無法析出，產(chǎn)品經(jīng)過過濾，充分水洗即可得到純度和外觀俱佳的目標(biāo)產(chǎn)物。

3 結(jié)束語

本路線操作簡單，原料易得，產(chǎn)物無需精制，適合工業(yè)化生產(chǎn)。以4，4'-二氟二苯甲酮為起始原料，通過鋅粉還原制得4，4'-二氟二苯甲醇，然后用氫溴酸溴代制得4，4'-二氟二苯基溴甲烷，最后與無水哌嗪反應(yīng)制得1-（雙（4-氟苯基）甲基）哌嗪。三步反應(yīng)的中間體都不需要精制，可以直接進行下一步反應(yīng)，三步反應(yīng)的總收率達到70.1%，產(chǎn)品液相色譜純度98.7%。

參考文獻

[1]王立升，李敬芬，周天明，等.氟桂利嗪的合成研究[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1997，28（10）：438-440.

[2]鮑春和，陳子明，黃超倫，等.氟桂利嗪衍生物的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1991，21（5）：211-212.

[3] Regnier Gilbert L.，Guillonneau Claude G.，Duhault Jacques L.，Tisserand Francoise P.，Saint-Romas Guy，Holstorp Sophie M. European Journal of Medicinal Chemistry[J].1987 （22）：243-250.