羊膜移植治療眼表疾病機理的研究

摘要：臨床上對于眼表的定義是包括上下瞼緣間的整個黏膜上皮襯里，主要將角膜和結(jié)膜整個覆蓋住了。眼表起到了保證睜眼狀態(tài)下視覺足夠清晰的作用，而眼表疾病是指那些損害角結(jié)膜眼表正常結(jié)構(gòu)和功能的疾病。因為眼表是一個比較整體的概念，所以在功能上需要將眼表疾病和淚液疾病結(jié)合在一起，概括起來就成為眼表淚液疾病。羊膜在早年間就得到了廣泛的運用，作為一種敷料常常被運用到外科皮膚移植手術(shù)中，特別是眼表疾病?；瘜W(xué)灼傷、熱燒傷造成的眼表疾病以及其余的嚴重眼表疾病燒傷在急性期通常會引起角膜和結(jié)膜壞死、融解，甚至角膜穿孔。羊膜移植的治療目的在于去除壞死的組織，促進眼表上皮化，緩解炎癥和阻止結(jié)、角膜的融解。然而關(guān)于羊膜移植治療眼表疾病的機理仍在研究中，本文就此機理進行了綜述。

關(guān)鍵詞：羊膜移植；眼表疾病；研究進展

羊膜是胎盤的最內(nèi)層，和人眼結(jié)膜的組織結(jié)構(gòu)最為相似，含有眼表上皮細胞，包括結(jié)膜細胞以及角膜上皮細胞生長所需要的物質(zhì)。傳統(tǒng)的角膜移植手術(shù)常常會因為出現(xiàn)嚴重的排斥反應(yīng)而導(dǎo)致手術(shù)失敗，然而近年來國內(nèi)外羊膜的運用已顯示出優(yōu)勢[1]。因為羊膜具有促進上皮粘附生長和增殖，緩解炎癥、抑制新生血管形成，減少了瘢痕增生，抗粘連等特性。羊膜移植在缺損的眼表，提供了一個含基底和基質(zhì)成分的膠質(zhì)支架，保證增殖的上皮細胞能夠在其上擴展、移動。多年的臨床實踐證明，羊膜移植能夠?qū)悄ど掀と睋p部位進行有效的恢復(fù)，幫助促進角膜緣肝細胞的增殖，在一定程度上重建了角膜眼表[2]。因此，醫(yī)學(xué)工作者認為羊膜移植適合于眼表疾病的治療，并已經(jīng)是治療方案中較為有效安全的措施?？墒菍τ谘蚰ひ浦仓委熝郾砑膊〉臋C理尚未十分明確，本文就下面幾個方面進行了綜述，具體信息如下。

1 低抗原性

因為羊膜沒有血管、淋巴管，所以與本身含有血管、淋巴管的組織相比較而言，羊膜的抗原性還是比較低的。1981年外國醫(yī)學(xué)者將羊膜移植在人體的皮膚上，6w的時間內(nèi)并沒有發(fā)現(xiàn)炎癥[3，4]。第2年Akle CA在新鮮和試管內(nèi)培養(yǎng)的羊膜上皮細胞里面使用免疫熒光染色技術(shù)，最終也沒有發(fā)現(xiàn)HLA-A、B，但是通過放射生物技術(shù)的使用我們才發(fā)現(xiàn)了上述少量的HLA-A和B。隨后的研究我們則發(fā)現(xiàn)羊膜上皮細胞中含有HLA抗原和mRNA。Houlihan JM等人員通過研究羊膜發(fā)現(xiàn)了HLA-E以及HLA-G。之后的時間里，相關(guān)專家也陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了羊膜中存在HLA-I、HLA-G。當(dāng)羊膜移植到角膜邊緣的時候，盡管在羊膜移植物邊緣有部分CD4+和CD8+T，但是CD4+和CD8+T的反應(yīng)還是比較溫和的，不會很強烈。當(dāng)羊膜被移植入角膜內(nèi)部的時候，移植物沒有出現(xiàn)排斥現(xiàn)象而且呈現(xiàn)透明狀，也無宿主細胞。但是我們發(fā)現(xiàn)被移植到角膜里面的皮膚移植物都出現(xiàn)了排斥現(xiàn)象[5， 6]。上述研究雖然沒有對羊膜沒有抗原性進行相關(guān)研究，但是也提示了低抗原性。所以排斥發(fā)育比較小甚至沒有。

2 良好的基底膜替代物

移植手術(shù)中羊膜可以被用作載體，這樣可以有類似支架的效果，也就是基底膜的效果。研究表明，羊膜的基底膜中存在IV型膠原、板層體這些成分，該成分能夠附著在基底膜上，促進上皮細胞的移動和前行[7]。羊膜和結(jié)膜都含有相同的基底膜成分，因此羊膜可以作為結(jié)膜基底膜的替代品。因為羊膜在鞏膜中呈現(xiàn)出連續(xù)性膠原薄墊片的形態(tài)，也具有抑制結(jié)膜下纖維化的作用。移植羊膜為病變組織提供了較為健康的上皮下基質(zhì)環(huán)境，能夠起著正常結(jié)膜上皮化的促進作用，避免結(jié)膜纖維化。在瞼球粘連的手術(shù)中，羊膜移植可以促進結(jié)膜上皮的生長，進而促進眼表的重建[8，9]。

3 促進上皮增殖、分化以及生長

羊膜中含有著很多促進上皮增殖、分化和生長的細胞因子，在貯存中的羊膜內(nèi)顯示存在表皮生長因子、堿性成纖維細胞生長因子、角質(zhì)細胞生長因子等[10]。ELISAS也提示羊膜內(nèi)含有表皮生長因子、堿性成纖維細胞生長因子、角質(zhì)細胞生長因子等細胞因子[11，12]。上述細胞因子中表皮生長因子、堿性成纖維細胞生長因子、角質(zhì)細胞生長因子均能夠有效治療眼表疾病。表皮生長因子是1962年學(xué)者從小鼠身上提取出的一種熱穩(wěn)定蛋白，能夠刺激眼瞼和門齒的發(fā)育，促進表皮的生長。堿性成纖維細胞生長因子則是很強的促進細胞生長作用的因子，且可以在濃度比較低下的情況下起作用，生物學(xué)效應(yīng)比較廣泛[13]。該細胞生長因子能夠促進細胞的增生和分化，同時可以為神經(jīng)系統(tǒng)提供營養(yǎng)支持，調(diào)節(jié)了內(nèi)分泌[14，15]。

4 包含促進角膜上皮細胞粘附的小分子物質(zhì)

羊膜中含有層黏連蛋白-5，其α3鏈存在的形式是160-kDa和190-kDa。與之相似的層黏連蛋白-5的分布也存在在角膜上皮細胞內(nèi)，層黏連蛋白-5具有增強角膜上皮細胞粘附力，黏附作用的調(diào)節(jié)可能和羊膜中的角膜上皮細胞分泌出的細胞因子有聯(lián)系[16，17]。

5 羊膜中含有抑制新生血管因子和抗炎蛋白

相關(guān)研究已經(jīng)證實了新鮮制備出的羊膜上皮細胞中存在TIMP家族所有成員，這些物質(zhì)能夠起著抑制新生血管因子和炎癥的作用。羊膜上培養(yǎng)的角膜緣上皮細胞的IL-α1蛋白的表達明顯減少，部分說明了羊膜移植能夠有效減少眼表疾病的炎癥。角膜遭到燒傷之后會出現(xiàn)大量多形核白細胞浸潤，在吞噬壞死組織的過程中釋放出了大量的活性物質(zhì)[18]。

6 羊膜可以抑制角膜細胞的凋亡

在角膜創(chuàng)傷的愈合期間，羊膜可以明顯抑制角膜細胞的凋亡，進而減輕了創(chuàng)傷后角膜的渾濁現(xiàn)象。除此之外羊膜可以抑制角膜上皮細胞的凋亡，有助于眼表疾病角膜上皮的修復(fù)。

7 抗感染作用

當(dāng)羊膜被覆蓋在眼表創(chuàng)面的時候可以起著一個屏障的效果，并且因為羊膜有著強大的粘附能力，可以阻斷微生物的移動和前行。Talmi等學(xué)者覺得羊膜強大的粘附能力是可以起著抗微生物的作用，正式緊密的接觸，宿主本身才會起到防御的作用，因而能夠降低感染的發(fā)生幾率[19，20]。

8 小結(jié)

綜上所述，羊膜移植治療眼表疾病的機理還是比較復(fù)雜的，可以促進正常結(jié)膜、角膜上皮化，達到了真正結(jié)膜和角膜眼表的重建。在含有促進血管形成的生物活性物質(zhì)的同時，也能夠抑制血管形成的生物活性物質(zhì)。在含有TGF-β1、β2的同時，也可以抑制眼表TGF-β1、β2的形成。既含有細胞外基質(zhì)合成的活性物質(zhì)，也能夠抑制細胞外基質(zhì)的合成[21]。羊膜自身的生物學(xué)作用既能夠重建眼表，也可以抑制新生血管，值得推廣。

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編輯/哈濤