中醫(yī)藥在心肌缺血再灌注損傷的中的保護作用研究進展

摘要：心肌缺血再灌注損傷（Myocardial ischemia-reperfusion injury，MIRI）是指缺血心肌在恢復血液再灌注后，功能代謝障礙及結構破壞反而加重的現(xiàn)象，主要包括表現(xiàn)為心肌梗死、心律失常、心功能低下等[1]。MIRI已成為冠狀動脈內(nèi)溶栓、冠狀動脈搭橋術、經(jīng)皮冠脈成形術（PTCA）以及心臟移植術后的嚴重并發(fā)癥。MIRI涉及的機制尚不十分清楚，目前的觀點主要集中于氧化應激（氧自由基長生增多）[2]、細胞內(nèi)鈣超載、炎癥反應、能量代謝障礙以及細胞凋亡等。臨床上治療MIRI的主要藥物有硝酸酯類、他汀類、Ca2+拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑等，但長期服用均有一定的副作用，因此研發(fā)有效的防治MIRI的藥物已成為近年來的研究熱點。中藥因其療效穩(wěn)定、毒副作用少、能作用于疾病多個環(huán)節(jié)等優(yōu)點而受到廣泛重視，其在心肌缺血再灌注損傷中對心肌的保護作用也逐漸受到關注。

關鍵詞：中醫(yī)藥；心肌缺血再灌注損傷

1 中藥復方制劑的研究

1.1參附注射液 參附注射液的主要成分為：紅參、附子等，含有多種活性物質(zhì)如人參皂甙、烏頭類生物堿等，具有益氣活血、回陽救逆、固脫的功能。譚冰等[3]將大鼠隨機分成正常組、假手術組、缺血再灌注模型組和參附注射液處理組參附注射液預處理可以顯著降低心肌缺血再灌注后心肌損傷，觀察各組心肌組織中超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）、血清中磷酸肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）的活性以及丙二醛（MDA）含量。超氧化物歧化酶（SOD）可清除機體內(nèi)超氧自由基，保護細胞，因而SOD的高低可間接反映機體清除氧自由基的能力；丙二醛（MDA）是氧自由基致脂質(zhì)過氧化的中間代謝產(chǎn)物，可反映細胞脂質(zhì)過氧化程度，間接反映細胞受氧自由基攻擊的嚴重程度。結果顯示與模型組相比較，SFI組大鼠SOD、GSH-PX的活性顯著增強，CK、LDH活性顯著減弱，MDA含量顯著減少，說明SFI預處理可以減少MIRI，其機制可能與抗氧自由基的產(chǎn)生有關。另一方面，牟崇明等[4]研究發(fā)現(xiàn)，參附注射液預處理可以顯著降低缺血再灌注損傷后心肌TNF-α和IL-6的表達，說明抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生可能是參附注射液減輕心肌缺血再灌注損傷的另一重要機制。同時，顧云等的研究表明，參附注射液在大鼠心肌缺血再灌注損傷期間，可以通過調(diào)節(jié)與細胞相關基因Bcl-2、Bax蛋白的表達，抑制心肌細胞凋亡進而保護心肌。相似地，紀勇等發(fā)現(xiàn)，參附注射液預處理可以增加磷酸酶-張力蛋白酶（PTEN）和磷脂酰肌醇-3 （ phosphatidy linos itol3 kinase，PI3K ）基因的表達，進而降低缺血再灌注后心肌梗死面積，同時減少細胞凋亡。PTEN是一種雙重特異性磷酸酶活性的抑癌基因，與細胞的凋亡密切相關；而PI3K則是一種脂質(zhì)磷酸激酶，通過激活PI3 K /A kt信號通路抑制凋亡。

1.2芪氏護心湯 芪參護心湯由黃芪、人參、麥門冬、當歸、青皮、苦參、甘松、瓜蔞等中藥組成。具有益氣養(yǎng)陰、化痰祛瘀、定悸復脈之功效。吳艷春[5]采用結扎冠脈法建立大鼠心肌缺血再灌注動物模型，缺血10min后恢復冠脈灌注30min，芪參護心湯組采用連續(xù)灌胃7d（88.6mg/kg·d），于末次灌胃后30min進行實驗。記錄再灌注30min內(nèi)室性心律失常發(fā)生情況，并測定血清中SOD的活性和MDA的含量。結果顯示與缺血再灌注組相比，芪參護心湯能夠顯著升高血清中SOD的活性，同時減少MDA的含量。提示提高心肌抗氧化能力、減輕細胞膜脂質(zhì)過氧化損傷可能是其防治心肌缺血再灌注損傷的機制之一。另一方面，張麗偉等采用相同的方法構建模型，并對心肌組織Na+-K+-ATPase、Ca2+-Mg2+-ATPase活性進行檢測。結果顯示，芪參護心湯可明顯降低心肌組織Na+-K+-ATPase、Ca2+-Mg2+-ATPase的活性，提示芪參護心湯可能通過減輕缺血再灌注后ATP酶活性的降低改善心肌能量代謝，從而減輕細胞內(nèi)鈣超載，進而保持心肌細胞膜穩(wěn)定性。這與陳波等[6]的實驗結果相同。最近，陳波等研究發(fā)現(xiàn)，芪參護心湯可明顯減輕室性心律失常的發(fā)生，對急性心肌缺血大鼠再灌注心律失常有防治作用。

2 單味中藥的研究

2.1葛根素 葛根（Radix Puerariae）為豆科植物野葛Pueraria lobata（Willd.）Ohwi的干燥根。葛根素（Puerarin）是葛根的主要活性成分。李軍等研究發(fā)現(xiàn)葛根素可降低缺血再灌注損傷大鼠的心肌梗死面積，同時減少心肌細胞磷酸肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）的釋放以及心肌組織黃嘌呤氧化酶（XO）的活性和血清丙二醛（MDA）的含量，從而提高血清一氧化氮（NO）水平以及超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性和谷胱甘肽（GSH）的含量，提示葛根素素對心肌缺血再灌注損傷模型大鼠具有抗氧化應激作用。這與鞏紅巖等[7]的研究結果相近，將大鼠隨機分為假手術組、MIRI模型組、葛根素低、中、高組，通過觀察心肌缺血區(qū)心肌細胞凋亡情況，血清中SOD、MDA、GSH-PX的含量發(fā)現(xiàn)，與模型組相比，葛根素的應用減少了大鼠心肌細胞凋亡、心肌梗死面積以及MDA的含量，而增加了SOD、GSH-PX的含量。李軍等進一步的研究發(fā)現(xiàn)，葛根素能夠顯著提高缺血再灌注心肌組織中Bcl-2、Caspase-3的表達，并降低Bax的表達，提示其減少心肌細胞凋亡的機制是通過調(diào)節(jié)與心肌細胞凋亡相關的蛋白的表達而發(fā)揮的。劉新義等[8]最新研究發(fā)現(xiàn)，與葛根素相比，聚乙二醇化葛根素抗心律失常、降低血清中CK、LDH、MDA的含量以及減少心肌梗死面積的效果更強。

2.2淫羊藿總苷 淫羊藿（ H erbaE pimedii）系小檗（Berberidacae）科淫羊藿（ Epimedium ） 屬植物， 始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，別名仙靈牌， 李時珍在《本草綱目》中稱其有\(zhòng)"益精氣、堅筋骨、補腰膝， 強心力\"之功效。其主要的藥用成分是黃酮類化合物和多糖， 還含有生物堿、木脂素、棕櫚酸等。淫羊藿總苷的主要成分是淫羊藿總黃酮，近年來其心血管方面的作用逐漸得到肯定和重視。

蔣毅萍等[9]通過結扎大鼠左冠狀動脈前降支（LAD）后再灌注造成MIRI模型，通過檢測SOD活性和MDA含量變化來觀察心肌損傷程度。結果發(fā)現(xiàn)，淫羊藿總苷能提高缺血再灌注后心肌組織中SOD活性.同時降低MDA的含量，證實淫羊藿總苷對MIRI大鼠心肌的保護作用機制與抗氧化自由基作用有關。王英軍等研究淫羊藿總苷對冠狀動脈結扎大鼠心肌缺血的保護作用時，發(fā)現(xiàn)淫羊藿總苷能明顯減少心肌梗死面積，降低血清CK 和LDH 的水平。這與其隨后在結扎麻醉犬冠狀動脈的實驗中的發(fā)現(xiàn)相同[10]。

3 展望

MIRI是一個多環(huán)節(jié)、多因素、多途徑損傷的級聯(lián)反應，其病理機制非常復雜。通過回顧幾種中醫(yī)藥在MIRI中作用的實驗研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥的多成分、多靶點可通過干預MIRI級聯(lián)反應的多條途徑而發(fā)揮心肌保護作用。但仍存在著一些不足：①目前大多數(shù)研究仍停留在某些常見指標的多次檢測，對相關信號通路、受體途徑等與作用機制相關的研究不夠深入，一種中藥多家研究的想象廣泛；②目前對中醫(yī)藥作用機制的研究大部分借鑒西藥的研究模式，與中醫(yī)理論的研究脫節(jié)，忽視了中醫(yī)藥理論的指導；③對于那些已經(jīng)用于臨床的療效確切的中醫(yī)藥，對其有效成分和物質(zhì)基礎的研究如能進一步闡明，必將有利于研制和開發(fā)更有效、更具特異性的保護MIRI的中醫(yī)藥，同時對于實現(xiàn)中醫(yī)藥的現(xiàn)代化、產(chǎn)業(yè)化和國際化也將起到推動作用。

參考文獻：

[1]陳尚恭，于占久.心肌缺血再灌注損傷研究的前景[J].中華心血管病雜志，1992，20（2）： 15.

[2]趙冠聰，王濤.氧自由基與心肌缺血再灌注損傷[J].醫(yī)學信息，2013，26（3）：337-339.

[3]譚冰，熊毅.參附注射液預處理對心肌缺血再灌注損傷模型大鼠的保護作用研究[J].中國藥房，2013，24（27）：2513-2515.

[4]牟崇明，陳玉培，卓慶亮，等.參附注射液對大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護作用及與炎性介質(zhì)的關系[J].廣東醫(yī)學，2012，33（3）：316-317.

[5]芪參護心湯對急性心肌缺血再灌注損傷大鼠MDA及SOD的影響[J].黑龍江中醫(yī)藥大學，2009，11.

[6]陳波，張麗偉，吳艷春.芪參護心湯對大鼠心肌缺血再灌注心律失常心肌組織ATP酶活性的影響[J].遼寧中醫(yī)藥大學學報，2009，11（5）：210-211.

[7]鞏紅巖，秦元旭，王更富，等.葛根素對大鼠體外循環(huán)后心肌缺血再灌注損傷的保護作用及抗氧化應激機制的探討[J].中國實驗方劑學雜志，2012，18（1）：165-168.

[8]劉新義，李健，向大雄，等.聚乙二醇化葛根素對大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護作用[J].中草藥，2013，44（3）：327-330.

[9]蔣毅萍，金宏，徐江平.淫羊藿總苷對缺血-再灌注損傷大鼠心肌的保護作用[J].醫(yī)藥導報2006，25（9）：860-862.

[10]王英軍，孫英蓮，唐煒，等.淫羊藿總苷對實驗動物心血管系統(tǒng)的影響[J].中草藥，2007，38（1）：97-99.

編輯/王敏