嗎替麥考酚酯治療狼瘡性腎炎的研究

摘要：目的 探討嗎替麥考酚酯治療狼瘡性腎炎治療狼瘡性腎炎的臨床療效。方法 選取30例確診為Ⅳ型狼瘡性腎炎患者，隨機(jī)分為治療組與對照組各15例，兩組分別采用嗎替麥考酚酯和環(huán)磷酰胺治療，對比觀察癥狀改善情況，以探討嗎替麥考酚酯治療Ⅳ型狼瘡性腎炎的療效。同時做小鼠實(shí)驗(yàn)。結(jié)果 治療組MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療后24 h尿蛋白下降，血清白蛋白升高，血清自身抗體顯著減少，補(bǔ)體C3，C4升高，15例患者重復(fù)活檢，腎小球活動性病變顯著減輕。所得結(jié)果明顯好于對照組，兩組療效比較差異具有顯著性，P<0.05。嗎替麥考酚酯能夠明顯誘導(dǎo)Balb/c小鼠體內(nèi)CD4+CD25+Treg細(xì)胞的增殖。結(jié)論 TGF-β1可能參與了狼瘡腎炎的發(fā)病，MMF可能通過抑制腎組織TGF-β1的表達(dá)來改善狼瘡腎炎的增生病變；嗎替麥考酚酯能有效控制Ⅳ狼瘡腎炎，提高治療效果，并且不良反應(yīng)少，值得臨床推廣應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：嗎替麥考酚酯；狼瘡性腎炎；環(huán)磷酰胺；藥理機(jī)制

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種自身免疫性疾病，多見于育齡期婦女，常累及全身多個系統(tǒng)和器官，其中以腎臟受累率最高、最嚴(yán)重[1]。因此，醫(yī)學(xué)界一直在尋找治療LN的藥物，非常重視對LN的治療，以改善SLE患者的的預(yù)后。嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）是近年來研發(fā)的用于治療自身免疫性疾病的一種新藥，盡管臨床上有很多評價MMF治療LN的有效性和安全性的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）[2]，但結(jié)果不盡相同。本文旨在探討MMF治療狼瘡性腎炎的藥理機(jī)制及臨床應(yīng)用。

1資料與方法

1.1一般資料 選取30例確診為Ⅳ型狼瘡性腎炎患者，隨機(jī)分為治療組與對照組各15例。治療組采用嗎替麥考酚酯治療，其中男4例，女11例；年齡32～55歲，平均（36.2±1.42）歲。對照組采用環(huán)磷酰胺治療，其中男3例，女12例；年齡31～53歲，平均（35.4±1.76）歲。對比兩組性別構(gòu)成、年齡層次，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05，具有可比性。

1.2方法

1.2.1建立cGVHD狼瘡樣小鼠模型。①取8 w齡的SPF級Balb/c小鼠24只，隨機(jī)分為三組，嗎替麥考酚酯組（MMF組）：每只灌胃嗎替麥考酚酯40 mg/Kg/d，環(huán)孢素組：每只灌胃CsA 10 mg/Kg/d，對照組：每只灌胃相同容積的生理鹽水。3 w后對三組小鼠作眼眶靜脈取血，手術(shù)解剖分離小鼠脾臟，制備單細(xì)胞懸液。檢測小鼠外周靜脈血中和脾細(xì)胞中的CD4+CD25+Treg細(xì)胞，免疫組化法檢測小鼠脾臟Foxp3蛋白的表達(dá)。②按隨機(jī)設(shè)計(jì)原則將模型動物分兩組即模型組和MMF治療組，另設(shè)正常對照組。檢測各組小鼠血肌酐、尿素氮及尿蛋白的變化，用HE染色觀察腎組織纖維化程度，以Real-time PCR檢測各組小鼠腎組織中TGF-β1及FN的mRNA豐度，并用Western blotting方法檢測各組小鼠腎組織中TGF-β1及FN的蛋白表達(dá)情況。

1.2.2患者治療

1.2.2.1治療組 給予MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素進(jìn)行規(guī)范治療：糖皮質(zhì)激素（20～40 mg/d），逐漸減量，MMF初始劑量1.5 g/d，3個月后減至維持劑量0.75～1.0 g/d繼續(xù)治療，治療時間3～24個月。

1.2.2.2對照組 對照組給予環(huán)磷酰胺治療。

1.3觀察指標(biāo) 觀察小鼠體內(nèi)CD4+CD25+Treg細(xì)胞的增殖及Foxp3的表達(dá)；對比兩組患者治療后尿蛋白含量和血清補(bǔ)體C3，C4水平。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS15.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)（n）或率（%）表示，以P<0.05表示差異具有顯著性。

2結(jié)果

2.1 MMF小鼠灌胃結(jié)果分析 結(jié)果表明，嗎替麥考酚酯能夠明顯誘導(dǎo)Balb/c小鼠體內(nèi)CD4+CD25+Treg細(xì)胞的增殖，并能提高Foxp3蛋白的表達(dá)，有利于免疫耐受的形成。

2.2兩組患者療效分析 治療組MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療后24h尿蛋白下降，血清白蛋白升高，血清自身抗體顯著減少，補(bǔ)體C3，C4升高，15例患者重復(fù)活檢，腎小球活動性病變顯著減輕。所得結(jié)果明顯好于對照組，兩組療效比較差異具有顯著性，P<0.05。

3討論

狼瘡性腎炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡最嚴(yán)重的并發(fā)癥，可引起腎衰竭，是導(dǎo)致狼瘡患者發(fā)生死亡的主要原因。嗎替麥考酚酯（MMF）是次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶（IMPDH）的可逆性抑制劑，可選擇性抑制人體內(nèi)T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的增殖。嗎替麥考酚酯（MMF）選擇性抑制黃嘌呤單核苷酸脫氫酶活性，抑制嘌呤的合成，使鳥嘌呤核苷酸合成相對不足，RNA、DNA合成減少，從而抑制淋巴細(xì)胞的增殖，減少抗體的產(chǎn)生[3]。嗎替麥考酚酯（MMF）常用于心臟移植、腎移植等術(shù)后，可用于治療狼瘡性腎炎，以緩解狼瘡性腎炎癥狀，改善患者預(yù)后。

近年研究認(rèn)為，T細(xì)胞抑制作用減退，導(dǎo)致B細(xì)胞過度活化，產(chǎn)生大量自身抗體，引起多系統(tǒng)損害，可能是SLE發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)[4]。霉酚酸（MPA）是MMF水解的活性產(chǎn)物，主要抑制嗦吟從頭合成途徑中的限速酶-次黃嘿吟單核昔酸脫氫酶（IMPDH）。有研究表明，MMF對靜止期IMPDH的抑制作用強(qiáng)，能選擇性抑制T、B淋巴細(xì)胞的增殖，減少產(chǎn)生抗體。MMF對狼瘡性腎炎誘導(dǎo)緩解作用的同時，臨床療效顯著安全，且長期使用不良反應(yīng)少，患者耐受性高。

本研究中，治療組療效明顯較高，由此可見，MMF治療狼瘡性腎炎，臨床療效顯著，不良反應(yīng)少。但本研究選取標(biāo)本較小，MMF作用于狼瘡性腎炎的藥理學(xué)機(jī)制、療效的穩(wěn)定性及安全性，還有待今后繼續(xù)研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]葉冬青.紅斑狼瘡[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：505-518.

[2]沈琪，歐陽小琳，楊彤，等.環(huán)孢霉素治療增殖性狼瘡性腎炎的系統(tǒng)評價[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2011，14（1）：241.

[3]曹永珍，錢文娟，王云，等.TGF-β_1及FN在狼瘡樣小鼠腎組織中的表達(dá)及霉酚酸酯的干預(yù)作用[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2011，12：1059-1062+1139.

[4]陳香美，劉文虎，蔡廣研，等.霉酚酸酯對MRL-lpr/lpr小鼠狼瘡性腎炎的治療作用[J].中華微生物學(xué)和免疫學(xué)雜志，2012，01：86-91.

編輯/張燕