抗結(jié)核板式藥物不良反應(yīng)及其相關(guān)因素

目前，全世界有20億人感染結(jié)核菌，活動性肺結(jié)核患者達1500萬，結(jié)核病已成為全球性的公共衛(wèi)生問題。我國結(jié)核病疫情十分嚴重，是全球22個結(jié)核病高負擔(dān)國家之一[1]。我國結(jié)核病防治規(guī)劃標(biāo)準化療方案采用的是以異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇的板式組合藥為主導(dǎo)的一線抗結(jié)核藥品。方案實施以來，傳染性肺結(jié)核患者的發(fā)現(xiàn)率、治愈率有了極大的提高。然而，由于標(biāo)準化療方案治療時間至少6個月，服用藥物量大，因服用板式組合藥所致的不良反應(yīng)（adverse reactions，ARS）時有發(fā)生[2]。不同人群對抗結(jié)核藥物的耐受性亦不同，Javadi MR[3]研究發(fā)現(xiàn)，對抗結(jié)核藥物有不良反應(yīng)史的復(fù)治患者是發(fā)生不良反應(yīng)的高危人群（OR=5.81，95%CI：1.31-25.2），有藥物過敏史的患者服用抗結(jié)核藥更容易發(fā)生不良反應(yīng)（OR=6.68，CI：1.28-36.2）。另外，導(dǎo)致抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的原因眾多，據(jù)國外文獻報道[4]，性別、年齡、人種、肝炎病史、嗜酒、等均可能為影響因素，但目前尚缺乏相關(guān)性研究。

臨床對抗核藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)采取了一定措施，包括改變服藥方式及時間或給藥途徑、減少給藥劑量、停藥處理、禁酒、心理行為干預(yù)及社會支持[5]等，以上措施在一定程度上對于緩解藥物不良反應(yīng)，提高患者服藥依從性起到了積極作用，僅通過以上措施難以保證患者堅持整個療程。由于我國目前沒有針對板式藥物不良反應(yīng)的補償機制，一旦發(fā)生死亡病例，常令結(jié)核病防治機構(gòu)陷入醫(yī)療糾紛，甚至影響到國家結(jié)核病防治規(guī)劃的實施[6]。

1 抗結(jié)核板式藥物的不良反應(yīng)和相互作用

1.1異煙肼是治療結(jié)核病的主要藥物之一，在各種抗結(jié)核藥物中發(fā)生不良反應(yīng)的幾率相對較少。肝臟毒性：多表現(xiàn)為一過性血清轉(zhuǎn)氨酶升高，常于用藥開始1～2個月發(fā)生，其中大多數(shù)不需停藥，轉(zhuǎn)氨酶可自行恢復(fù)正常。極少數(shù)患者可發(fā)生肝細胞性黃疸，發(fā)生急性肝壞死、肝萎縮者更罕見。肝臟損壞多見于快代謝型者，據(jù)報告發(fā)生率約為10%～20%[7]神經(jīng)系統(tǒng)毒性：異煙肼與維生素B6競爭同一酶系或兩者結(jié)合從尿液排泄增多，導(dǎo)致維生素B6缺乏引起周圍神經(jīng)炎，表現(xiàn)為四肢遠端感覺異常。又可使谷氨酸脫羧形成γ-氨基丁酸的過程中因缺乏輔酶（維生素B6）而使γ-氨基丁酸在腦中含量降低引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高，發(fā)生眩暈、頭痛、不安、欣快感、注意力不集中、發(fā)作性睡病及精神障礙等，并可誘發(fā)癲癇發(fā)作。變態(tài)反應(yīng)：表現(xiàn)為多形性皮疹（2%）、發(fā)熱（1%～2%）、肝臟損害（0.6%）[8]，可誘發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡。其他尚有血白細胞減少，缺鐵性貧血、免疫溶血性貧血等血液系統(tǒng)改變及腎功能衰竭的報告。

1.2利福平為半合成光譜殺菌藥，抗菌活性強，是目前結(jié)核病化療中最主要的藥物之一。應(yīng)用時可發(fā)生肝毒性及胃腸道反應(yīng)：大劑量、老年、營養(yǎng)不良、酗酒、既往有肝病史者、同時服用異煙肼者較易發(fā)生肝臟損害，多發(fā)生在治療早期，可為一過性ALT升高，也可出現(xiàn)黃疸。流感樣綜合征：與免疫反應(yīng)有關(guān)，在服藥數(shù)小時突然發(fā)生寒戰(zhàn)、高熱、肌肉關(guān)節(jié)疼痛等癥狀，多發(fā)生與間歇用藥后1～2h。

1.3 PZA在酸性環(huán)境下有殺菌作用，可殺滅巨噬細胞內(nèi)的結(jié)核桿菌，是短程化療強化期的主要藥物之一。應(yīng)用時可發(fā)生肝毒性及胃腸道反應(yīng)：與劑量有一定相關(guān)性。PZA的代謝產(chǎn)物吡嗪酸可促進腎小管對尿酸的重吸收，抑制尿酸的排泄，進而引起血尿酸增高。

1.4 EMB的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為眼損傷和過敏性皮疹，眼睛損害多發(fā)生于用藥的3～8個月，停藥率高，眼損害恢復(fù)慢[9]。糖尿病患者有眼部并發(fā)癥者慎用，腎功能不全者劑量宜酌減。周圍神經(jīng)炎多見于糖尿病合并結(jié)核病的患者，表現(xiàn)為下肢麻木感、蟻走感、觸覺減弱、感覺過敏及活動障礙等。多見于大劑量用藥時。 有報告出現(xiàn)Stevens Johnson癥候群，中毒性上皮性壞死剝脫癥，急性血小板減少性紫癜者。另有報告[10]服藥2w后出現(xiàn)夜間呼吸困難者。極少數(shù)患者可有惡心、嘔吐、腹痛及腹瀉等，發(fā)生率<1%。

2 抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)的相關(guān)危險因素

2.1種族差別 在人類白色與有色人種之間對藥的感受也有相當(dāng)?shù)牟顒e，抗結(jié)核藥物中異煙肼的乙酰化存在明顯的種族差異，中國人的異煙肼代謝多為快代謝，而西方人多為慢代謝。

2.2性別、年齡 Daphne yee[11]等的研究結(jié)果顯示女性不良反應(yīng)發(fā)生率較男性高。且在發(fā)生藥物性肝炎后，女性死亡率高于男性。

Ungo等[12]認為，患者年齡在35歲以上是抗結(jié)核治療引起肝功能損傷的重要危險因素。王慶楓[6]等也發(fā)現(xiàn)，>60歲年齡組發(fā)生肝功能損害的幾率要明顯高于<60歲以下的年齡組。但也有研究[13]發(fā)現(xiàn)，短療程化療藥物所致的肝功能損害與性別、年齡無關(guān)，而與伴有直接或間接損害肝細胞的疾病或病史有關(guān)。

2.3個體差異 不同個體對同一劑量的藥物有不同反應(yīng)，這是正常的\"生物學(xué)差異\"現(xiàn)象。一個患者平素體質(zhì)比較好精神狀態(tài)也佳，可能這個人的治療效果在相等的藥物治療下，收效很好。相反則可能收效不佳。

2.4機體狀態(tài) 身體機能狀態(tài)尤其是病理狀態(tài)能影響機體各種功能，因而也能影響藥物作用。患者平時有肝腎方面的疾病，要注意有些藥物對肝腎的影響，有研究表明[14]，肝硬化者或乙肝標(biāo)志物陽性、低蛋白血癥及酗酒三項并存者出現(xiàn)不良反應(yīng)肝損害的發(fā)生率達100%，老年、酗酒、低蛋白血癥、乙型肝炎、肝硬化以及使用復(fù)治方案是肝損害的高危因素。

2.5營養(yǎng)狀態(tài) 結(jié)核病是一種營養(yǎng)不良相關(guān)疾病，結(jié)核患者總體有88.6%合并營養(yǎng)不良，其中以蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良為主（58.8%），營養(yǎng)不良者較一般患者易于出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)，且更易發(fā)生肝功能損害，合并蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良的初治肺結(jié)核患者在治療第1個月出現(xiàn)藥物性肝損害較未合并營養(yǎng)不良的高，王勃[15]等報道營養(yǎng)不良組1個月末藥物性肝損傷出現(xiàn)率明顯高于對照組。治療前有低蛋白血癥的患者出現(xiàn)藥物性肝損傷是血漿蛋白正常的2.3倍，國內(nèi)報道為2.0倍[16]。

飲食的不平衡亦可影響藥物的作用，如異煙肼因為的神經(jīng)損傷，當(dāng)處于維生素B6缺乏狀態(tài)時則較正常情況更嚴重。

2.6藥品因素 藥品因素包括藥物本身的作用（如毒性作用）及藥物制劑中主藥以外的其他成分作用，這些成分如藥物降解產(chǎn)物、附加劑、溶劑、穩(wěn)定劑、色素等也都能誘發(fā)不良反應(yīng)。另外，藥品的劑量、劑型、生物利用度、藥品質(zhì)量、藥物不良相互作用，以及用藥方案、療程等等均與藥物不良反應(yīng)密切相關(guān)。

3 展望

據(jù)推算，中國每年因藥物不良反應(yīng)致死人數(shù)達數(shù)十萬，抗結(jié)核藥物常常引起的不良反應(yīng)是患者不能完成療程的原因之一。為了更好的徹底治療肺結(jié)核疾病，臨床上嘗試利用抗結(jié)核板式組合藥進行治療，療效確切[17]。通過對采用抗結(jié)核板式藥物進行治療的肺結(jié)核患者服藥期間不良反應(yīng)情況進行監(jiān)測，描述肺結(jié)核患者不良反應(yīng)發(fā)生頻率及構(gòu)成；考察不良反應(yīng)對患者服藥依從性、治療時間、治療效果的影響；通過分析性別、年齡、體重、初（復(fù)）治、肝（腎）病史、藥物過敏史、吸煙、飲酒、營養(yǎng)不良、糖尿病等因素與抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)之間的相關(guān)性，確定危險因素，為建立個體化抗結(jié)核治療方案提供科學(xué)依據(jù)，從而減少結(jié)核患者不良反應(yīng)的發(fā)生率，能夠最大程度預(yù)防一部分病患因為不良反應(yīng)中斷治療或選擇性服藥，確保發(fā)揮組合藥的最大效用[18]。使肺結(jié)核病患者的有效治療率得到提高，從而進一步達到消除結(jié)核病的目標(biāo)。

參考文獻：

[1]衛(wèi)生部疾病控制司，衛(wèi)生部醫(yī)政司.中國結(jié)核病實施規(guī)劃指南[S].2008：1.

[2]高登平.抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)患者210例的觀察、處理和預(yù)防[J].社區(qū)用藥指導(dǎo)，2011，17：8.

[3]Javadi MR， Shalviri G， Gholami K， et al. Adverse reactions of anti-tuberculosis drugs in hospitalized patients：incidence，severity and risk factors[J].Pharmacoepidemiol Drug Saf.2007，16（10）：1104-1101.

[4]Lobato MN， Reves RR ，Jasmer RM， et al. Adverse events and treatment completion for latent tuberculosis in jail inmate and homeless person[J].Chest，2005，127（4）：1296-1303.

[5]盧仲武.常見抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)觀察與護理[J].齊魯護理雜志，2009，15（13）：117.

[6]夏愔愔，詹思延.國內(nèi)抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)發(fā)生率的綜合分析[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30（6）：419-423.

[7]李拯民，明安宇.抗結(jié)核藥物及其副反應(yīng)[M].北京：中國防癆協(xié)會，1999：19.

[8]賈公撫，謝惠明.藥物聯(lián)用禁忌手冊[M].2版.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2001：96.

[9]魏玉杰，張麗，高娟.抗結(jié)核藥物致不良反應(yīng)分析及處理[J].現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)結(jié)合雜志，2009，15（10）：1340.

[10]戴學(xué)虎，許玉芬，劉春輝.乙胺丁醇的少見不良反應(yīng)[J].醫(yī)藥導(dǎo)報，2000，2：21.

[11]Daphne yee， Chantal Valiquette， Marthe pelletier， et al. Incidence of serious side effects from first-lion antituberculosis drugs among patients treated for active tuberculosis[J].American Journal of Respiratiry and Critical Cara Medicine，2003，167：1472-1477.

[12]Ungo J R， Jones D A， Shkin D， et al. Antituberculosis drug-incluced hepatotoxicity the role of hepatitis C virus and the human immunodefcienc，virus[J].AM J Resp ir Cril Care Med，2006，165（7）：1871-1876.

[13]劉元歡，彭建梅.803例肺結(jié)核短程化療藥物對肝功能影響的臨床分析[J].西北藥學(xué)雜志，2008，23（4）：235-236.

[14]張錫林.抗結(jié)核治療致肝損害的相關(guān)因素分析[J].臨床誤診誤治，2008，21（7）：70-71.

[15]王勃，許優(yōu).營養(yǎng)不良對復(fù)治結(jié)核病患者治療效果的影響[J].臨床肺科雜志，2008，13（5）：615-617.

[16]譚守勇，林兆原，關(guān)玉華，等.蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良對抗結(jié)核藥物肝臟損害的影響[J].熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2005，5（2）：139-141.

[17]成詩明，鐘球，鄭金鳳，等.固定劑量復(fù)合劑在我國結(jié)核防治規(guī)劃中的應(yīng)用[J].中國防癆雜志.2007.29（2）：111-116.

[18]潘純，王前進.抗結(jié)核板式組合藥治療肺結(jié)核180例療效觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2012，11：509-510.

編輯/哈濤