降脂藥中的“雙刃劍”

隨著全球第一個他汀類藥物洛伐他汀獲美國FDA批準上市以來（1987），辛伐他汀、阿伐他汀等他汀類新藥不斷問世。許多大型研究已經(jīng)證實，他汀類藥物可降低冠心病的發(fā)病率和死亡率，減慢動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展，甚至使斑塊消退，從而打破了冠心病不可逆轉的傳統(tǒng)觀念。

他汀類藥物分為天然化合物（如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他?。┖屯耆斯ず铣苫衔铮ㄈ绶ニ　⑼蟹ニ?、西立伐他汀、羅伐他汀、pitavastatin）是最為經(jīng)典和有效的降脂藥物，廣泛應用于高脂血癥的治療。

他汀類藥物除具有調節(jié)血脂作用外，在急性冠狀動脈綜合征患者中早期應用能夠抑制血管內(nèi)皮的炎癥反應，穩(wěn)定粥樣斑塊，改善血管內(nèi)皮功能，延緩動脈粥樣硬化（AS）程度、抗炎、保護神經(jīng)和抗血栓等作用。

但隨著他汀類藥物的廣泛使用， 其可能產(chǎn)生的弊端也漸漸浮出水面。此類藥物可能出現(xiàn)的副作用包括以下幾個方面，應引起足夠的重視。

——肌病——

他汀類藥物引起肌病的常見癥狀是非特異性肌肉或關節(jié)痛。老年（尤其大于80歲，女性）、體型瘦小、虛弱、合并慢性腎功能不全（尤其因糖尿病引起）及圍手術期患者發(fā)生肌病的危險較高。部分老年患者在尚無肌酶升高或肌病發(fā)生時即可出現(xiàn)不良反應，導致生活質量下降，并可能增加跌倒所致創(chuàng)傷。在罕見情況下，肌病可以導致橫紋肌溶解并導致腎衰而死亡。有一項試驗報告了5例非致死性橫紋肌溶解癥，其中4例發(fā)生在治療期。另一組回顧性資料提示他汀類每治療100000人就有4.2例橫紋肌溶解癥發(fā)生。因此，必須引起高度重視。

為了預防他汀相關性肌病，應十分注意下列可增加其發(fā)生的危險因素：

①高齡（尤其大于80歲）患者（女性多見）；

②體型瘦小、虛弱；

③多系統(tǒng)疾病（如慢性腎功能不全，尤其由糖尿病引起的慢性腎功能不全）；

④合用多種藥物；

⑤圍手術期；

⑥合用下列特殊的藥物或飲食（核對他汀包裝盒內(nèi)的警告插頁）：貝特類（尤其是吉非貝齊）、煙酸類（罕見）、環(huán)孢霉素、吡咯抗真菌藥、紅霉素和克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑、維拉帕米、胺碘酮、大量西柚汁及酗酒等。

臨床預防措施包括：

①醫(yī)師在開出他汀類處方時，應想起上述危險因素。

②不宜輕易加大他汀類劑量。

③對于老年患者，尤其是體型瘦小、虛弱的老年女性，他汀治療應慎重。

④合并慢性腎功能不全的糖尿病患者發(fā)生肌病的危險較高，應嚴密監(jiān)測。

⑤在使用他汀治療時，應高度重視藥物的相互作用。如他汀類加貝特類這種聯(lián)合用藥可增加肌病的危險，而他汀類加煙酸似乎比他汀類加貝特類發(fā)生肌病的危險要低；醫(yī)師還應想到上述他汀類與其他藥物相互作用的危險。

——糖尿病——

長期服用他汀類藥物會不會引起糖尿病發(fā)生的問題，一直困擾著臨床醫(yī)生。一些臨床研究的證據(jù)給出了肯定的回答。

研究者對13項以安慰劑為對照和以標準治療為對照試驗進行了分析，共納入非糖尿病患者91140例，其中45521例患者服用了他汀類藥物。結果發(fā)現(xiàn)，在患有心血管疾病或心臟病的高?；颊咧?，服用他汀類藥物4年，每255例患者多出1例糖尿病病例。

他汀類預防總的心血管事件的效益與糖尿病風險的比值大約為9：1，毋庸置疑，心血管效益更為重要，因而無需改變現(xiàn)行的他汀類藥物推薦意見。不過，對于心血管風險較低的患者，若要采用他汀類藥物治療，則需考慮糖尿病升高的風險。

他汀類藥物導致新發(fā)糖尿病風險增加的機制，目前尚無定論。其可能通過多種途徑損害胰島β細胞與外周胰島素的敏感性，促進高胰島素血癥，導致血糖調節(jié)失衡、糖尿病形成。

我們建議，對于服用他汀類藥物的患者，應該在定期檢查中增加血糖這一檢測項目。

——心力衰竭——

由于使用他汀類藥物不但會抑制膽固醇合成，降低膽固醇的水平，也會降低在膽固醇生成途徑中的其他一些中間產(chǎn)物水平，包括輔酶Q10，使輔酶Q10的水平下降。而后者對于線粒體能量的產(chǎn)生至關重要。最近美國的研究者報道，34例患者接受他汀類藥物治療14天后，就已經(jīng)能檢測出患者體內(nèi)輔酶Q10的降低。他汀類藥物與輔酶Q10的關系已受到專家和學者的關注，明確指出他汀類藥物能阻斷體內(nèi)輔酶Q10的生成，會造成患者體內(nèi)輔酶Q10不足，且這種現(xiàn)象在老年病人身上更容易發(fā)生，特別是已有心衰的病人發(fā)生“他汀類”誘發(fā)的輔酶Q10不足，會使心肌功能進一步惡化。因此，對于慢性心衰患者使用他汀類藥物的利弊之爭，仍然需要進行確定性試驗來進一步闡明。

——精神與神經(jīng)癥狀——

膽固醇在大腦的形成及其功能方面至關重要，因此降低其濃度可能會引發(fā)精神和神經(jīng)癥狀如嚴重的易激惹、攻擊行為、自殺沖動、認知功能障礙、記憶喪失、完全健忘、多動神經(jīng)癥及勃起功能障礙。臨床上出現(xiàn)上述癥狀時，應考慮可能與服用他汀類藥物有關，及時停藥。在多數(shù)病例，這些癥狀都是可逆的，而復用時可以再發(fā)。

——腫瘤——

細胞實驗并未令人信服地證實他汀具有致突變或基因毒性作用，在一項接受他汀治療的研究中，隨訪10年，患者腫瘤的發(fā)生率未見增加，這使得人們放松了警惕。但是，有些研究結果卻使人提心吊膽。比如，研究發(fā)現(xiàn)低膽固醇是癌癥的危險因素，“膽固醇降得越低越好”的提法顯然不妥。而有一項研究證實，乳腺腫瘤患者服用他汀類后，腫瘤復發(fā)明顯增加。故有腫瘤病史的患者不推薦使用。還有，老年人服用他汀類藥物治療后其腫瘤死亡率也顯著增加，從而抵消了他汀類致心血管死亡事件率下降帶來的益處。

總之，藥物是把“雙刃劍”。在強調降脂治療使患者獲益的同時，應關注其引起的不利影響，并采取相應的對策。

江鳳林

博士，中南大學湘雅三醫(yī)院心內(nèi)科副教授，副主任醫(yī)師，碩士生導師，湖南省醫(yī)學會醫(yī)學科普與健康教育專業(yè)委員會委員，《中南藥學·用藥與健康》雜志副總編。從事心血管內(nèi)科臨床、科研及教學工作20年，在心血管疾病的診治方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗，尤擅長于高血壓、心律失常的防治及心臟康復。發(fā)表學術論文20余篇，主編《呵護心臟》《心血管疾病的防治》等專著4部，承擔及參與課題5項，獲省級二等獎1項、三等獎2項。