替尼泊甙超選擇化療聯(lián)合替莫唑胺治療腦惡性膠質(zhì)瘤（附12例報告）

摘要：

目的：觀察超選擇應(yīng)用替尼泊甙動脈化療配合口服替莫唑胺化療治療腦惡性膠質(zhì)瘤的療效。方法：對12例手術(shù)切除后的腦惡性膠質(zhì)瘤病人行替尼泊甙動脈超選擇灌注及替莫唑胺口服化療。首次化療后6個月將計算機(jī)體層攝影（CT）或磁共振成像（MRI）顯示的腫瘤體積變化及臨床癥狀評價與化療前相比較。結(jié)果：本組12例病人治療后完全緩解2例，部分緩解3例，穩(wěn)定2例，惡化4例，早期死亡1例。本組病例6個月存活率91.7%，1年66.7%。結(jié)論：對手術(shù)切除的腦惡性膠質(zhì)瘤病人采用替尼泊甙超選擇化療配合替莫唑胺聯(lián)合化療可提高膠質(zhì)瘤病人的生存質(zhì)量。

關(guān)鍵詞：超選擇化療；膠質(zhì)瘤；替尼泊甙；替莫唑胺

Teniposide for Superselective Intra-arterialchemotherapy and Using Temozolomide for Treatment of High Grade Glioma

Feng Wei， Zhang Feng， Hu Bingyu， Shang Dongsheng， Wang Bingyao， Yuan Xiping* *Yuan Xiping is corresponding auther

（Department of Neurosurgery， Jilin Oil Field General Hospital， Songyuan city， Jilin Province， 138006）

Abstract：

Objective： To observe the results of teniposide was used for superselective intra-arterialchemotherapy and using temozolomide for treatment for high grade glioma. Methods： Twelve patients who were diagnosed high grade glioma and underwent operation were treated by superselective intra-arterialchemotherapy with teniposide and using temozolomide. After 6 months of the first chemotherapy， the size and volume of tumor mass were compared by CT and MRI. The clinical symptom evolution was also compared with prochemotherapy. Result： In these 12 csaes， 2 cases presented complete response； 3csaes were partial response； 2 cases were no change； 4 cases presented depravative； 1 cases died in early stage. The survival rate of 6 months， 1 year in this group were 91.7%， 66.7%， respectively. Conclusion： The living quality could be improved by treatment of superselective intra-arterialchemotherapy with teniposide and using temozolomide.

Key words：Superselective Intra-arterialchemotherapy； Glioma； Teniposide； Temozolomide

【中圖分類號】

R323.3+3 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B 【文章編號】1002-3763（2014）06-0160-02

腦膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最為常見的腫瘤，對于高級別的腦惡性膠質(zhì)瘤，因其浸潤性生長，術(shù)中無法進(jìn)行細(xì)胞水平的全切，因此術(shù)后的復(fù)發(fā)幾乎是必然的。為了鞏固和提高療效，我科自2010年11月至2012年3月對12例經(jīng)手術(shù)切除后的腦惡性膠質(zhì)瘤病人采用超選擇性腦動脈插管灌注替尼泊甙（Teniposide， VM-26）及口服替莫唑胺（ Temozolomide， TMZ）化療，現(xiàn)報告如下。

1 對象和方法

1.1 一般資料：本組男性8例，女性4例。年齡36-53歲，平均年齡41.62歲，所有病例均接受開顱腫瘤切除手術(shù)。術(shù)中次全切除4例，大部分切除7例，部分切除1例。病理學(xué)分類：星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤Ⅲ級6例，多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤Ⅳ級4例；室管膜瘤Ⅲ級2例。術(shù)后均無嚴(yán)重手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生。

1.2 治療方法：藥物動脈灌注前30分鐘靜脈注射20%甘露醇250ml +地塞米松10mg，以開放血腦屏障。采用Seldinger技術(shù)經(jīng)皮穿刺股動脈，將6F導(dǎo)引導(dǎo)管送至患側(cè)頸內(nèi)動脈，行全身肝素化，置入Magic微導(dǎo)管至眼動脈分支以上，推注1.5ml造影劑優(yōu)維顯以確定是否到達(dá)腫瘤供血區(qū)域，并了解供血動脈的分布。其后行灌注化療，將VM-26按50mg/（m2d）溶于10%葡萄糖250ml，通過自動壓力泵以3ml/min進(jìn)行動脈超選擇灌注[1]。連續(xù)3日重復(fù)上述步驟。第四日始口服TMZ150-200mg/（m2d）[2]。連用5日，停藥23日后再重復(fù)給藥， 28日為TMZ的1個治療周期， TMZ共服用2周期后可考慮進(jìn)行下一個療程的VM-26超選擇動脈灌注+TMZ口服化療。化療前及化療后行計算機(jī)體層攝影（CT）或磁共振成像（MRI）掃描檢查，以評價療效。本組病人此方案化療過程中均未接受其他化療，放療等抗腫瘤治療。

2 結(jié)果

本組病人首次化療后至少隨訪6個月以上，最長隨訪3年2個月。全部病人共行上述方案化療19個療程，最多者為3次，最少1次。參照世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的實體腫瘤對化療敏感性評定標(biāo)準(zhǔn)，對首次化療6個月后12例病人進(jìn)行化療前后腫瘤體積大小比較，結(jié)果為：2例腫瘤完全消散，臨床癥狀消失 （CR）；3例部分緩解，無主訴不適，腫瘤體積或最大直徑較化療前縮小50%以上 （PR）；2例治療后腫瘤體積或最大直徑有所縮小，但不足50%，屬病情穩(wěn)定（NC），4例癥狀無好轉(zhuǎn)，腫瘤增大為惡化（PD）；1例化療早期（6個月內(nèi)）死亡（見表1）。

表1 腫瘤化療后評定指標(biāo)（例）

本組病例6個月存活率91.7%（11/12），1年66.7%（8/12）。2例腫瘤增大的病人（PD）分別在第一次化療后8-9個月行再次開顱病灶切除手術(shù)。

本組病例的毒副反應(yīng)表現(xiàn)為同側(cè)眼球結(jié)膜充血水腫伴額顳部疼痛2例；腦血管痙攣引起短暫性偏癱1例；粒細(xì)胞減少1例；頭痛、惡心、嘔吐、腹痛7例；脫發(fā)2例；無任何不適癥狀1例。本組無不可逆性神經(jīng)系統(tǒng)及其他器官損害。

3 討論

腦膠質(zhì)瘤的治療一直是神經(jīng)外科領(lǐng)域的一個難題，特別是對于高級別的惡性膠質(zhì)瘤，病人的生存期短，單純手術(shù)的效果不理想。往往需要進(jìn)一步的化療及放療。近年來化療對于腦惡性膠質(zhì)瘤的作用越來越得到關(guān)注。Stewart[3]等隨機(jī)研究報告已經(jīng)指出：化療確實可以延長膠質(zhì)瘤患者的生存時間。但全身化療需要的藥物劑量較大，分布于瘤周的藥物濃度相對較低，作用相對局限，且會帶來一系列的藥物副作用。隨著ACNU等水溶性制劑和VM-26等脂溶性藥物的應(yīng)用[4]，使得超選擇動脈內(nèi)化療取得了相對滿意的療效。但高分級膠質(zhì)瘤聯(lián)合化療尚無標(biāo)準(zhǔn)方案。在本組12例病人中，通過VM-26超選擇動脈注射結(jié)合替莫唑胺口服治療，患者6個月存活率達(dá)到91.7%，效果較滿意。用超選擇技術(shù)，將導(dǎo)管送至眼動脈遠(yuǎn)心端，減少了局部神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥。同時使局部藥物濃度增加，更有利于瘤周藥物的分布，有效減少了全身及其他器官的并發(fā)癥。

VM-26抗瘤譜廣，脂溶性高，能通過血腦屏障，能破壞脫氧核糖核酸導(dǎo)致雙鏈或單鏈破壞，對細(xì)胞周期G2和M期起阻斷作用，具有毒性小和無蓄積的優(yōu)點。目前很多研究已證明VM-26對腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞有很好的抵制作用[5]。我們利用超選擇化療的方式，減少此藥物的全身用量，充分利用了應(yīng)用的藥物劑量。

TMZ是口服二代烷化劑-咪唑四嗪類衍生物。TMZ對腫瘤細(xì)胞的核酸、蛋白質(zhì)及肽親核區(qū)發(fā)生作用，作用于腫瘤細(xì)胞分裂的各個時期，為細(xì)胞周期非特異性藥物，具有廣譜抗腫瘤活性[6]。并具有作用機(jī)制明確、易透過血腦屏障、服用方法簡便、有效率高、不良反應(yīng)較小等優(yōu)點。TMZ近年在腦膠質(zhì)瘤化療中的廣泛應(yīng)用及好評，是我們選擇其聯(lián)合化療的主要原因。

本組化療方案的副作用主要表現(xiàn)為同側(cè)眼球結(jié)膜充血水腫伴額顳部疼痛2例，這可能與注入藥物后藥物有一定程度的逆流有關(guān)；腦血管痙攣引起短暫性偏癱1例，經(jīng)抗血管痙攣治療后好轉(zhuǎn)，可能與藥物刺激動脈或血管內(nèi)介入操作有關(guān)；粒細(xì)胞減少1例，對癥應(yīng)用2次粒細(xì)胞集落刺激因子后監(jiān)測粒細(xì)胞數(shù)恢復(fù)正常；頭痛、惡心、嘔吐、腹痛7例；脫發(fā)2例；無任何不適癥狀1例。

利用超選擇化療的方式進(jìn)行VM-26的動脈注射，結(jié)合口服TMZ，與從前的文獻(xiàn)比較。Ohgaki等[7]報道惡性腦膠質(zhì)瘤的中位生存時間是0.4年。惡性腦膠質(zhì)瘤通常生存期較少超過1年[8]。而從本組病例來看，1年66.7%。效果相對較好，但由于病例樣本相對不大，可能需要進(jìn)一步的研究及統(tǒng)計。

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