DPP—4抑制劑潛在的抗動脈粥樣硬化作用研究進(jìn)展

摘要：

心血管疾病是糖尿病最主要的致死率。藥物治療能夠降低高血糖，也能夠降低糖尿病相關(guān)的心血管疾病。DPP-4抑制劑被研制用作降血糖的治療藥物。在這類藥物當(dāng)中，尤其是維格列汀和西格列汀，能夠降低進(jìn)食后的餐后血糖、通過增加前臂血流量來改善內(nèi)皮功能、還具有抗炎效應(yīng)，DPP-4抑制劑還能通過降低頸動脈內(nèi)膜中層的厚度來降低臨床癥狀不明顯的動脈粥樣硬化，然而能否降低動脈粥樣硬化，其最終結(jié)果將會由臨床實驗來驗證。

關(guān)鍵詞：DPP-4抑制劑；炎癥；內(nèi)皮功能；Ⅱ型糖尿病

【中圖分類號】R183 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B 【文章編號】1002-3763（2014）06-0043-02

前言

眾所周知，Ⅱ型糖尿病能夠使心血管風(fēng)險和總的死亡率倍增。治療Ⅱ型糖尿病的藥物分為磺脲類，二甲雙胍，噻唑啉二酮類和胰島素。在血糖過高的環(huán)境中，腸促胰島素能夠刺激胰腺的胰島β細(xì)胞中胰島素的分泌和抑制α細(xì)胞中胰高血糖素的分泌。DPP-4是存在于血漿和很多細(xì)胞和組織中的一種酶，能夠快速鈍化GLP-1和GIP-1。結(jié)果能夠引起胰高血糖素分泌減少和胰島素分泌增加，從而在沒有引起低血糖的情況下導(dǎo)致血漿血糖水平降低。有數(shù)據(jù)顯示二甲雙胍和比格列酮能夠降低心血管事件和死亡率，升胰島素控制并沒有顯示降低心血管事件[1]。因此藥物的特殊機制可能是這些藥物的心血管效應(yīng)的基礎(chǔ)。

1 DPP-4抑制劑潛在的心血管保護(hù)機制

1.1 降低血糖和平均血糖波動幅度（MAGE）： 作為抗高血糖藥物，DPP-4抑制劑能夠伴把糖化血紅蛋白（HbA1c）降低約0.6%（正常范圍0.3 %–1.0 %）而不引起體重增加或低血糖[2]。Marfella [3] 等人通過連續(xù)3個月監(jiān)測使用DPP-4抑制劑的Ⅱ型糖尿病患者的葡萄糖相關(guān)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)二者均具有降低HbA1c、空腹血糖、餐后血糖和24h的平均血糖濃度。

1.2 DPP-4抑制劑和內(nèi)皮功能： 在動脈粥樣硬化伴隨多方面的有害損傷的不利影響包括血脂異常、糖尿病的環(huán)境代謝、抽煙、高血壓等等中，內(nèi)皮功能失調(diào)被認(rèn)為是最初的事件。和注射生理鹽水相比，注射GLP-1能夠通過增加Ⅱ型糖尿病病人血流量介導(dǎo)的血管舒張來改善內(nèi)皮功能。

維格列汀和西格列汀對內(nèi)皮生物學(xué)的有益作用可能由于上調(diào)了內(nèi)皮中GLP-1和GLP-1受體，導(dǎo)致內(nèi)皮的NO合成酶和其他血管擴張劑（如前列環(huán)素）的活性增加。然而，無GLP-1相關(guān)的效應(yīng)并不能夠被排除。這些機制和GIP的作用需要在以后的研究中進(jìn)一步證實。

1.3 DPP-4抑制劑和炎癥： 動脈粥樣硬化被認(rèn)為是一種炎癥性疾病，糖尿病顯示是一個促炎狀態(tài)，細(xì)胞和循環(huán)都顯示炎癥的生物標(biāo)志物。最近有報道顯示DPP-4抑制劑西格列汀對炎癥介質(zhì)的影響[4]。DPP-4抑制劑介導(dǎo)的內(nèi)源性GLP-1濃度的增加或自由脂肪酸和血糖濃度的降低可能是其產(chǎn)生抗炎效應(yīng)的一部分。GLP-1激動劑有抗炎作用，這種效應(yīng)是不依賴于高血糖和體重丟失的變化的[4]。然而，抗炎行為的速率（攝入西格列汀兩個小時內(nèi)）和GLP-1濃度小幅度上升（20%）很可能成為DPP-4抑制劑有關(guān)炎癥介質(zhì)的一個直接的行為。

CRP為炎癥的原型標(biāo)志物，能夠預(yù)測糖尿病的心血管事件。Satoh-Asahara[5]對24個服用西格列汀的日本糖尿病患者進(jìn)行了研究。和未治療組相比，西格列汀降低了炎癥因子CRP和TNF-α的血清濃度，但是抗炎因子IL-10的濃度卻增加了。單核細(xì)胞IL-10表達(dá)增加然而TNF-α表達(dá)下降。這些導(dǎo)致IL-10增加和TNF-α下降的單核細(xì)胞的變化顯示西格列汀極化單核細(xì)胞從一個促炎M1表型轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€修補的、抗炎M2表型。Derosa [18]顯示西格列汀和維格列汀都能使CRP濃度下降。

1.4 DPP-4抑制劑對脂質(zhì)和脂蛋白的影響： 現(xiàn)有的發(fā)表數(shù)據(jù)顯示DPP-4抑制劑對空腹脂質(zhì)類的影響是中性的。一次進(jìn)食脂肪超載的餐后高血脂癥的有效的生物標(biāo)志物包括血漿甘油三酯、殘余微粒、載脂蛋白B-48（apoB-48）水平。研究報道DPP-4抑制劑治療對這些和其他進(jìn)餐后的指標(biāo)產(chǎn)生有益的影響。Matikainen [7] 等人在糖尿病病人當(dāng)中進(jìn)行了一個隨機雙盲實驗。病人連續(xù)4周服用維格列汀 （100 mg/d， n=15）或安慰劑（n=16）。和安慰劑組比，在一次脂肪餐后維格列汀組0-8h總血漿甘油三酯類和乳糜微粒甘油三酯類的曲線下面積（AUC）減少，乳糜微粒中apoB-48和總膽固醇水平降低。非常重要是，和安慰劑組相比，維格列汀沒有顯著影響極低密度脂蛋白（VLDL）中間密度脂蛋白甘油三酯和膽固醇濃度。和降低餐后血脂一致，維格列汀升高了GLP-1水平。

2 DPP-4抑制劑對心血管風(fēng)險潛在有利影響的其他可能機制

DPP-4抑制劑一個潛在的心血管保護(hù)機制可能是通過限制氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激增加是Ⅱ型糖尿病的一個標(biāo)志。循環(huán)和細(xì)胞的生物標(biāo)志都清楚的定義糖尿病是一個氧化應(yīng)激增加的狀態(tài)。有趣的是，其他公認(rèn)的氧化應(yīng)激的生物標(biāo)志物，高敏CRP（hsCRP）和8-異前列烷并沒有顯著性降低。進(jìn)一步的實驗研究需要探索DPP-4抑制劑對循環(huán)和細(xì)胞的氧化應(yīng)激生物學(xué)標(biāo)志物的影響，來證明這些DPP-4抑制劑在Ⅱ型糖尿病中能否起抗氧化作用。

也存在其他潛在的機制可能有助于解釋DPP-4抑制劑的抗動脈粥樣硬化效應(yīng)。然而，這些機制還沒有被公認(rèn)或者還在初步的發(fā)現(xiàn)階段。例如，（1）DPP-4抑制劑能夠降低血壓2–3 mm Hg[6]，然而這一效應(yīng)還未被公認(rèn)。（2）在健康的和Ⅱ型糖尿病受試者當(dāng)中，西格列汀能抑制血小板聚集[7]，這一發(fā)現(xiàn)需要被證實。 （3）單核細(xì)胞中CD26的表達(dá)增加顯示和左心室功能伴隨心肌梗塞恢復(fù)降低有關(guān)。

西格列汀治療降低單核細(xì)胞中CD26的表達(dá)和體外研究中的單核細(xì)胞能夠“遷移”到梗死面積并幫助修復(fù)和恢復(fù)。

3 DPP-4抑制劑，動脈粥樣硬化和心血管疾病

對患有心血管疾病的14個糖尿病病人的左心室功能進(jìn)行研究[8]，利用多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動圖來評估左心室功能。單次劑量評價左心室功能障礙。和安慰劑組相比，DPP-4抑制劑通過增加的GLP-1改善左心室功能來響應(yīng)應(yīng)激和缺血性昏迷。

4 結(jié)語

DPP-4抑制劑為Ⅱ型糖尿病病人提供了便利和有吸引力的治療。DPP-4抑制劑的多效性在心血管疾病方面得到全世界的廣泛的關(guān)注。它有顯著的抗炎、改善內(nèi)皮依賴性血管舒張和降低餐后血脂。初步數(shù)據(jù)顯示西格列汀和維格列汀可能通過降低氧化應(yīng)激和增加內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)目來實現(xiàn)的。尤其是維格列汀顯示高效降低升胰島素波動。目前期待DPP-4抑制劑在以心血管事件作為主要的終點的長期隨機對照試驗中，是否能夠?qū)嵠漕A(yù)期的結(jié)果。

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