Wnt5a在乳腺癌中的研究進展

摘要：

乳腺癌的發(fā)生是一個多基因突變、多因素、長期發(fā)展的結果。近年來，隨著對其發(fā)病機制的研究日益增多發(fā)現(xiàn)，Wnt5a作為非經(jīng)典Wnt信號轉導途徑的代表分子，在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展以及形成過程中發(fā)揮著重要的作用。本文就近些年來Wnt5a在乳腺癌中的進展做一總結。

關鍵詞：Wnt5a；乳腺癌；研究進展

【中圖分類號】

R453 【文獻標識碼】B 【文章編號】1002-3763（2014）06-0040-01

近年來，國內乳腺癌呈比較快的增長趨勢，已成為嚴重威脅婦女身心健康的惡性腫瘤之一。但是究其發(fā)病的機制，目前仍然不清楚。隨著對乳腺癌發(fā)病分子水平研究的增多，發(fā)現(xiàn)多種因子以及信號轉導通路都參與到乳腺癌的發(fā)病之中。

1 Wnt

1982年，Wnt基因被首次發(fā)現(xiàn)于小鼠乳腺癌，目前，在哺乳動物體內已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了19個Wnt 家族。基研究表明，其與人類某些常見腫瘤有著一定的關系。Wnt家族是一組富含半胱氨酸的分泌型糖蛋白，通過調節(jié)細胞的增殖、變異、凋亡、黏附、遷移和極性等過程，在機體發(fā)育及各種生理過程中起著重要的作用。

研究表明，Wnt信號轉導途徑大致可以分為兩種：經(jīng)典通路（Wnt/β-catenin通路）和非經(jīng)典通路，其中非經(jīng)典通路包括細胞平面極性通路（Wnt/PCP通路）以及Wnt/Ca2+通路。不同的信號轉導途徑需要不同的Wnt蛋白激活。因此，Wnt蛋白也可以分為兩類，一類是Wnt-1類，包括Wntl、Wnt3a、Wnt8a、wnt8，可激活 Wnt 經(jīng)典通路；另一類是Wnt-5a類，包括Wnt4、Wnt5a、Wnt11，可觸發(fā)Wnt非經(jīng)典通路[1]。

1.1.1 經(jīng)典通路：

Wnt-1類蛋白可以通過誘導β-catenin在核內的聚集及轉錄的活性，激活經(jīng)典通路，參與胚胎的發(fā)育和分化，細胞的增值和黏附等，在不同的方面發(fā)揮其不同的作用。其本質是以β-catenin/E-cadherin復合體為中心的信號傳導過程，其中，β-catenin是經(jīng)典途徑中的核心成分，其在細胞質和細胞核內的濃度高低直接決定經(jīng)典信號通路的激活或抑制。

1.1.2 非經(jīng)典通路：

非經(jīng)典通路包括PCP通路和wnt/Ca2+通路，通過非經(jīng)典通路，可以調控細胞的極性以及細胞骨架的重排，對細胞的移動以及組織的極化也有一定的作用。PCP通路最初發(fā)現(xiàn)于果蠅屬，但其作用并不局限于果蠅，在脊椎動物體內也起著重要的作用。在wnt/Ca2+通路中，wnt-5a類蛋白可以引發(fā)細胞內的鈣流出，使CAMKⅡ和PKC類的鈣依賴信號分子的激活

2 Wnt5a

Wnt5a是Wnt 家族中重要成員之一，定位于染色體的3p14-p21區(qū)，最早由Tomas Jefferson 大學分子生物病理學的Clark等發(fā)現(xiàn)，由1112個腺嘌呤、884個胞嘧啶、946個鳥嘌呤以及1172個胸腺嘧啶組成，約38～43kD，與鼠的Wnt5a蛋白具有>99%的同源性。Wnt5a是蛋白家族重要成員之一，也是研究最多的非經(jīng)典Wnt蛋白之一，在非經(jīng)典通路中，Wnt5a類分子通過與細胞膜上受體結合，經(jīng)PCP途徑（細胞平面極性通路）和Wnt/Ca2+通路將信號傳遞至胞內，參與體內炎癥反應、細胞增殖等各種生理過程。

近些年研究表明，Wnt5a不僅在細胞的增值、分化及腫瘤的發(fā)生中發(fā)揮重要作用，還可以通過影響血管生成以及細胞遷移等，對維持組織的穩(wěn)態(tài)以及組織的修復也起著重要的作用。Wnt5a可出現(xiàn)表達增高、降低或缺失。研究報道在神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、胃癌、惡性黑色素瘤、前列腺癌中Wnt5a表現(xiàn)為惡性程度高，其表達增高腫瘤細胞的侵襲轉移能力增強，患者的預后較表達低的患者差，而在白血病、結腸癌中Wnt5a又表現(xiàn)出抑癌作用[2]。因此，對于不同類型的腫瘤，Wnt5a發(fā)揮的作用也不相同。研究表明，Wnt5a對不同組織的不同效應。

3 Wnt5a在乳腺癌中的作用

惡性腫瘤是經(jīng)過多基因、多因素參與、經(jīng)過多階段發(fā)展所形成的，乳腺癌也是如此。近些年對Wnt5a與乳腺癌的關系方面有著大量的研究，文獻報道Wnt5a與乳腺癌有著密切的關系，但是不同研究結果對Wnt5a在乳腺癌中的生物學作用看法并不一致。

早期對鼠乳腺細胞C57MG研究表明，Wnt5a缺失表達導致Wnt-1過表達，使細胞發(fā)生惡性轉化，而且轉染W(wǎng)nt-5a于MCF-7乳腺癌細胞（Wnt-5a陰性），導致細胞部分表型改善，包括細胞形態(tài)和接觸抑制等方面。但是Lejeune等發(fā)現(xiàn)，與正常乳腺組織比較，良性和浸潤性乳腺腫瘤Wnt-5amRNA水平分別呈10倍和4倍的上調[3]。

乳腺癌中Wnt5a可以通過作用于frizzled以及其他受體，在不同的條件下分別激活兩種不同的信號通路。研究表明，在乳腺癌組織內可觀察到TGF-beta或Wnt5a在RNA水平和蛋白水平都有下降趨勢，這種下降丟失導致細胞內β-catenin的異常表達并移位到核內，啟動Wnt/β-catenin經(jīng)典信號通路相關基因的表達，提示TGF-beta或Wnt5a在乳腺細胞中可能有抑制Wnt/p-catenin經(jīng)典信號通路的作用，并且他們表達的降低改變了腫瘤的表型，暗示TGF-beta或Wnt5a具有在體內抑制乳腺癌細胞的增生和分化的作用。

4 小結

綜上所述， Wnt5a及其信號通路在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，究竟是發(fā)揮癌基因的功能還是抑癌基因的功能，仍有待于進一步的研究。實際上，Wnt5a與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展有著密切的關系，在以后的研究中，以Wnt5a為研究靶點，進行更細致深入的研究，可以進一步明確其作用機制，為預防和治療乳腺癌提供新的思路和理論依據(jù)。

參考文獻

[1] 胡蓉， 廖端芳， 覃麗. Wnt5a 與動脈粥樣硬化的研究進展[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學進展， 2012， 12（17）： 3354-3357.

[2] Dejmek J， Dejmek A， S fholm A， et al. Wnt-5a protein expression in primary dukes B colon cancers identifies a subgroup of patients with good prognosis[J]. Cancer research， 2005， 65（20）： 9142-9146.

[3] Lejeune S， Huguet E L， Hamby A， et al. Wnt5a cloning， expression， and up-regulation in human primary breast cancers[J]. Clinical cancer research， 1995， 1（2）： 215-222.