藥品冷凍干燥過程中的關鍵影響因素分析

摘 要：冷凍干燥全稱真空冷凍干燥，藥品經過冷凍干燥后，能夠避免氧化，有利于藥品的長期保存，還能保證藥品中的成分不被破壞，保證藥品中的有效成分不再變質和流失，并且冷凍干燥執(zhí)行封閉操作，減少了微粒和雜菌的污染，保證藥品的質量。文章分析了藥品冷凍干燥的原理和優(yōu)點，探析了藥品冷凍干燥過程中的關鍵影響因素，旨在為藥品生產領域的技術人員提供一定的參考。

關鍵詞：藥品；冷凍干燥；關鍵影響因素

中圖分類號：R943 文獻標識碼：A 文章編號：1006-8937（2014）9-0171-02

隨著人們生活水平的提高，生活節(jié)奏逐漸的加快，人們的更加關注藥品的療效和安全，冷凍干燥技術具有脫水徹底，保存性好的特點，能夠最大限度的降低藥品的失活與變性，從而有效的保存藥品的活性成分，還能保證藥品的氣味、顏色、品質等，以此保證藥品的質量，更好的為人們的健康提供良好的保障。此外，隨著冷凍干燥技術的應用，積累了大量的理論經驗和實踐經驗，為分析藥品冷凍干燥過程中的關鍵影響因素具有十分重要的現實意義。

1 藥品冷凍干燥的原理及優(yōu)點

藥品冷凍干燥指的是將藥品溶液在較低的溫度下進行凍結，然后再將其放置在真空中進行升華干燥，去除冰晶，并且等待升華完成后再對其進行解析干燥，然后去除藥品中的結合水的干燥方法。藥品冷凍干燥的過程主要表現為：準備藥品—預凍—升華干燥—解析干燥—密封保存這五個步驟，采用冷凍干燥的藥品，能夠在室溫下進行長期的避光保存，在使用時，只需要添加適量的生理鹽水或者注射用水，將藥品制成懸乳液，然后就能恢復其冷凍干燥前的狀態(tài)。冷凍干燥和其他干燥方法比較，其優(yōu)點主要表現在以下幾個方面：

①在進行冷凍干燥前，對藥品的藥液進行分裝，這樣劑量相對準確；

②脫水徹底，能夠進行長期的保存，并且其還能進行長途運輸；

③復溶性好，通過添加適量的生理鹽水或者注射用水，藥品就能迅速的恢復到冷凍干燥前的狀態(tài)；

④被干燥的藥品能夠形成藥品“骨架”，干燥完成后藥品能夠保持原形，并且其顏色基本不變；

⑤在低壓狀況下進行干燥，其因為缺氧而能夠抑制某些細菌的活力，保證藥品不被氧化變質；

⑥在低溫狀況下進行干燥，能夠將藥品中的熱敏物質保存下來。

2 藥品冷凍干燥過程中的關鍵影響因素

2.1 預凍的影響因素

2.1.1 藥品配方的影響

藥品配方中的固體含量將會影響藥品的干燥以及凍結，如果含量較高，冷凍干燥藥品結構的機械性能將變得不穩(wěn)定，藥品顆粒還可能會粘在基質上，在干燥的過程中逸出的水蒸氣會將這些小顆粒帶到小瓶的塞子上，還可能將其帶到真空中，造成污染。因此，應該保證藥品配方中的固體含量控制在1.5%左右，這樣能夠保證藥品在冷凍干燥后具有良好的機械性能，保證藥品的整體美觀性。

2.1.2 真空度的影響

在藥品的預凍階段，藥品溫度降低，但是由于板層的溫度一直低于藥品的溫度，這樣就會引起壓力梯度，致使藥品中的水分在不是真空的狀態(tài)下也會升華，并且這種升華過程，還會阻礙以后藥品的升華過程，導致藥品出現分層、萎縮、起皮等狀況，嚴重的可能會導致冷凍干燥失敗。當藥品進入到冷凍干燥箱后，將前箱的進氣閥打開，或者是在藥品進入冷凍干燥箱后，添加適量的惰性氣體，保證冷凍干燥箱內表現為正壓，從而降低預凍階段藥品出現的升華問題，之后再進行預凍能夠解決上述的問題。

2.1.3 溫度的影響

在進行藥品的冷凍干燥過程中，經常會出現溫度過低或者溫度過高兩種狀況：當溫度過低時，會消除或者降低會影響藥品的成型，并且還會造成資源的浪費。由于原溶劑和輔助料性質間的差異，致使藥品各組分冷凍的縮小或者膨脹的比例以及凍結的速率之間存在一定的差異，如果冷凍的溫度過低，很可能導致藥品表面出現裂紋，當藥品冷凍干燥完成后分成許多小塊，不能形成一個完整的整體，例如，注射用亞葉酸鈣預凍的溫度不能低于-39 ℃，注射用奧美拉唑鈉預凍的溫度應該低于-34 ℃；當溫度過高時，會導致藥品不能完全凍結，并且在抽真空的過程中，會出現噴瓶、濃縮、收縮或者起泡等問題，并且這些問題都是不可逆的，要重的影響藥品的外觀，甚至可能導致整個冷凍干燥過程的失敗。因此，選擇合適的預凍溫度，將預凍至過冷溫度之下19～24 ℃之間，或者將預凍溫度的控制在藥品凍結點5 ℃以內，還可以是控制在共晶溫度9～14 ℃之間，這樣能夠有效的提高藥品的冷凍干燥效果。

2.1.4 時間的影響

由于藥品傳熱滯后性的影響，致使藥品溫度降低的速率存在一定的差異，為了保證藥品在同一溫度下的預凍速率，當藥品降到凍結溫度后，還應該保溫一定的時間，保證藥品凍牢完全。預凍的時間通常選用在0.4～1.9 h之間，在實際的預凍過程中，應該根據藥品的配方、傳熱介質的性質、板層面積、藥品裝量等，綜合考慮各個方面的因素后，再進行預凍時間的調整，這樣能夠保證藥品預凍的效果。

2.2 升華干燥的影響因素

2.2.1 真空度的影響

真空度對水分子的擴散以及熱量的傳遞都會造成一定的影響，如果真空度過高，由于藥品的熱對流傳遞效果相對較差，會降低冷凍干燥的速率，如果真空度過低，則會明顯的降低升華干燥的速率。根據實踐證明，只有將真空度控制在一定的范圍，才能提高藥品升華干燥的效率，顯著的縮短升華干燥的周期，例如，在控制真空度之前，注射用重組人干擾素、注射用胸腺肽、注射用苦參素、注射用銀杏內酯的升華干燥周圍分別為44 h、48 h、61 h、91 h，當控制好真空度后，這三者的升華干燥周期分別表現為26 h、28 h、36 h、41 h。因此，控制好真空度，對保證產品的質量以及縮短生產周期具有十分重要的作用，藥品的真空度通?？刂圃?～15 Pa之間，嚴格的控制好升華干燥的真空度，能夠將冷凍干燥周期縮短33%～50%。

2.2.2 溫度的影響。

將藥品升華干燥的溫度控制在共熔點左右，其溫度越接近共熔點，藥品升華干燥的速率越快，但是在一定的真空度下，升華干燥的熱量都用于藥品中水分的升華，但是藥品本身的溫度變化不大，縮短生產周期的同時，還不影響冷凍干燥的效果。對于容易成型、性質穩(wěn)定或者加甘露醇等輔料相對較大的藥品來說，將溫度控制在最高允許溫度，并且適當的延長升溫的時間，對保證升華干燥的效果具有很大的幫助，如果藥品處于工藝摸索階段，并且藥品較難生產，并且藥瓶性能不穩(wěn)定，應該將溫度控制在藥品的共熔點以下3～4 ℃，然后進行階梯式升溫干燥，這樣不僅能夠直觀的觀察藥品各階段的變化狀況，還能保證升華干燥的安全，進一步完善藥品的升華干燥。

2.3 解吸干燥的影響因素

解吸干燥是藥品冷凍干燥的第二次干燥，其主要的作用是進一步去除藥品中吸附的水分，保證藥品中的含水量符合藥品的工藝要求。影響吸附干燥的因素包括以下幾個方面：其一，含水量的影響，解吸干燥的時間通常是由藥品中的水分殘留量來決定的，如果殘留的水量過多，將會延長解吸干燥的時間，因此，為了盡可能縮短解吸干燥的周期，應該將藥品的含水量控制在2.5%以下，最理想的水分含量為小于1.5%；其二，溫度的影響，在升華干燥完成后，藥品中通常還含有9%左右的結合水，為了除去藥品中的結合水，應該克服水的結合力，這時應該逐漸的升高溫度梯度，但是在升溫的過程中，應該密切的關注升溫的整個過程，并且應該嚴格的控制熱量輸入，將其控制在24～29 ℃之間，例如，注射用重組人干擾素的最高溫度控制為35 ℃， 注射用胸腺肽的最高溫度控制為38 ℃，注射用穿琥寧的最高溫度控制為49 ℃，注射用阿奇霉素最高溫度控制為54 ℃，注射用奧美拉唑坐高溫度控制為34 ℃，在解吸干燥的過程中，還應該防止樣品過干；其三，真空度的影響，當解吸干燥的溫度完全達到導熱媒設定值時，適當的調高真空度，這樣能夠加快溫度升高的速率，有利于藥品的傳熱，這樣能夠加快解吸干燥升華的速率，縮短冷凍干燥的周期。因此，為了保證藥品的經濟性和穩(wěn)定性，應該嚴格的控制藥品的解吸干燥過程。

2.4 密封保存的影響因素

想要保證藥品在保存的過程中不被污染，或者防止藥品吸潮，就應該控制好以下幾個方面：其一，廢品的剔除，廢品的剔除主要針對的是危及藥品安全和質量的半成品的剔除，例如空瓶、插探頭的瓶、無塞的瓶、倒瓶、歪瓶等，在保存的過程中，其壓塞時往往不能壓緊瓶塞，給藥品的保存帶來一定的危害，因此，在保存的過程中，應該在出料的過程中完成對瓶塞的剔除，然后選擇合適的位置放置藥品；其二，跳塞的處理，由于在瓶子、膠塞以及清洗操作的影響，導致冷凍干燥后，許多藥品的膠塞壓不緊，在儲存的過程中，很容易導致出現跳塞的風險，因此，應該將板層壓下后再進氣，這樣在瓶內形成負壓，塞子自動塞緊瓶口，有效的解決跳塞的問題；其三，儲存在箱內的真空度，藥品在長期儲存的過程中，會出現變質、萎縮的狀況，這跟藥品的后期處理相關，為了解決該問題，應該向瓶內填充一些惰性氣體，并且在充入氣體之前，應該保證氣體的干燥和無菌，保證瓶內的真空度，保證膠塞的密封性，保證藥品能夠長期的保存；其四，保存溫度，如果保存溫度不合理，將會縮短藥品的保質期，例如注射用重組人干擾素的儲存溫度應該控制在2～8 ℃之間，進行避光保存，保存期限為2年，注射用胸腺肽的儲藏溫度應該控制在1～7 ℃，在涼暗處保存，其保存期限為1.5年。

3 結 語

總而言之，控制好藥品冷凍干燥過程中的關鍵影響因素，對保證藥品的質量具有十分重要的作用。因此，在實踐的過程中，應該不斷的研究影響藥品冷凍干燥的各個因素，將未知的問題明了化，將復雜的問題簡單化，將藥品的冷凍干燥變得不再難以捉摸，從而有效的解決冷卻干燥過程中的各種問題，以此保證藥品的質量，進而保證藥品的穩(wěn)定性和經濟性。

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