凍干技術(shù)應(yīng)用及常見問題解決方法

鐘裔榮 范慶龍 張偉

摘要：闡述凍干技術(shù)原理、特點的基礎(chǔ)上， 分析評價凍干各個階段的影響因素，對在凍干操作過程中凍干設(shè)備及凍干產(chǎn)品出現(xiàn)常見問題分析，提出解決法。

關(guān)鍵詞：凍干技術(shù);凍干曲線;凍干系統(tǒng)構(gòu)造;故障分析排除

Freeze-dryingtechnology applications andsolutionsFAQs

Zhong Yi-rong， Fan Qing-long， Zhang Wei

（Kanion Pharmaceutical Co.，Ltd， Lianyungang 222001， China）

Abstract：Freeze-dryingtechniquedescribedprinciples， characteristics， based on the analysis ofthe various stages ofevaluationfactorslyophilizationprocessoffreeze-dryingoperationin thefreeze-drying equipmentandfreeze-driedproducts appearanalyzeFAQs， propose solutions law.

Keywords：Freeze-drying technology， freeze-drying curve， freeze-drying system structure， fault analysis excluded

真空冷凍干燥（簡稱“凍干”）是指將含水物質(zhì)預先凍結(jié)成固態(tài)，然后在真空狀態(tài)下使其中的水從固態(tài)升華成氣態(tài)，以除去水分而保存物質(zhì)的方法。凍干后的固體物質(zhì)呈多孔結(jié)構(gòu)，保持凍結(jié)時的體積，加水極易溶解復原。凍干過程是在低溫真空條件下進行，因此對于許多熱敏性、易氧化的物質(zhì)特別適用。凍干能除去95%～99%的水分，使干燥后的產(chǎn)品能長期保存而不變質(zhì)[1]。目前， 凍干技術(shù)不僅用于血清、血漿、疫苗、酶、抗生素、激素等藥品以及食品的生產(chǎn)， 而且在對性質(zhì)不穩(wěn)定的化學藥品和中藥新劑型的研發(fā)中的應(yīng)用也越來越多。本文在闡述凍干技術(shù)原理、特點的基礎(chǔ)上， 分析評價凍干各個階段的影響因素，對在凍干操作過程中凍干設(shè)備及凍干產(chǎn)品出現(xiàn)常見問題分析，提出解決方法。

1.凍干技術(shù)的原理[2]

冷凍干燥的機理就是將需干燥的物料先行凍結(jié)至其共晶點以下， 使得物料中的水分變成固態(tài)的冰， 然后在適當?shù)恼婵窄h(huán)境下， 通過加熱使冰直接升華為水蒸氣而除去， 從而獲得干燥的制品。

凍干技術(shù)的原理可由水的三相平衡圖（ 見圖1 ）加以說明。圖中溫度為0.01℃ ， 壓力613.3 Pa 時的O點為三相點， 此點表明水以液體存在時的最低大氣壓為613.3Pa。當壓力低于613.3Pa 時， 水只能以冰或蒸汽存在。此時升溫， 水只能從冰直接升華為水蒸汽。冷凍干燥就是在遠低于該氣壓（高真空度）的環(huán)境里干燥水分的， 一般只有在66 -133Pa 真空度和-25℃ 的條件下， 才能保證冷凍干燥的順利進行。

2.凍干技術(shù)的特點

冷凍干燥與常規(guī)的曬干、烘干、煮干、噴霧干燥及真空干燥相比，有許多突出的優(yōu)點：

A.冷凍干燥在低溫下進行，因此在對于許多熱敏性的物質(zhì)特別適用。如蛋白質(zhì)、微生物之類，不會發(fā)生變性或失去生物活力。

B.在凍干過程中，微生物的生長和酶的作用無法進行，因此能保持原來的性狀。

C.在低溫下干燥時，物質(zhì)中的一些揮發(fā)性成份和受熱變性的營養(yǎng)成分損失很小，適合一些化學制品、藥品和食品的干燥。

D.由于在凍結(jié)的狀態(tài)下進行干燥，因此制品的體積、形狀幾乎不變，保持了原來的結(jié)構(gòu)，不會發(fā)生濃縮現(xiàn)象。干燥后的物質(zhì)疏松多孔，呈海綿狀，加水后溶解迅速而完全，幾乎立即恢復原來的性狀。

E.在真空下進行干燥，物料處于高度缺氧狀態(tài)下，容易氧化的物質(zhì)得到了保護。

F.干燥能排除95-99%以上的水分，使干燥后產(chǎn)品能長期保存而不變質(zhì)。

但是，凍干技術(shù)有其缺點，如：過程工序復雜、時間較長、設(shè)備造價高、成本大、耗能量大、工藝要求高等。但是總體來講，還是帶來的利益大于其比弊端。

3.凍干前處理工藝

對于不同的待凍干物料，前處理的方法是不同的。根據(jù)原料的特點采用相應(yīng)的處理方法：如果蔬的挑選、清洗、去皮、切分、燙漂、冷卻等處理[3];藥物的培養(yǎng)、滅菌、分裝、洗瓶、半加塞等;食品原料的挑選、清洗、切分、滅酶、分裝等。生物制品是有生命或有生物活性的物質(zhì)，在凍干前，常常需要添加保護劑，以減少材料的低溫損傷和脫水損傷。通常使用的保護劑包括蔗糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、氨基酸、氯化鈉、氫氧化鈉、脫脂乳等。

為改善多孔層的穩(wěn)定性，可在凍干前改善材料的熱機械性質(zhì)，如添加右旋糖酐、甘露醇等具有較高熱穩(wěn)定性的賦形劑[4]。

4.共晶點的測定

共晶點的測定有電阻測定法、熱差分析測定法、凍干顯微鏡直接觀察、數(shù)字公式計算測定[5]。標準的共晶點測量法是將一對白金電極浸入液體產(chǎn)品之中，并在產(chǎn)品中插一溫度計，把它們冷卻到-40℃以下的低溫，然后將凍結(jié)產(chǎn)品慢慢升溫。用惠斯頓電橋來測量其電阻，當發(fā)生電阻突然降低時，這時的溫度即為產(chǎn)品的共晶點。電橋要用交流電供電，因為直流電會發(fā)生電解作用，整個過程由儀表記錄。此外，還可以在預凍階段通過視窗來觀察制品性狀的變化來獲得共晶點。當制品開始結(jié)冰的時候，浸入制品中的電熱偶所探測到的溫度會突然回升，這是因為結(jié)冰過程的放熱現(xiàn)象所造成的。這時候所記錄的溫度就大致接近于共晶點溫度。在冷凍干燥的工藝中， 共晶點是獲得凍干的臨界溫度， 冷凍干燥必須在大大低于共晶點的溫度和壓力下進行，為保證物料完全凍結(jié)，預凍溫度要比物料共晶點低5-10℃。

5.冷凍干燥的一般過程

需要凍干的物品需配制成一定濃度的液體，為了能保證干燥后有一定的形狀，一般凍干產(chǎn)品應(yīng)配制成含固體物質(zhì)濃度在4%～25%之間的稀溶液，以濃度為10%～15%最佳。這種溶液中的水，大部分是以分子的形式存在于溶液中的自由水;少部分是以分子吸附在固體物質(zhì)晶格間隙中或以氫鍵方式結(jié)合在一些極性基團上的結(jié)合水。固定于生物體和細胞中的水，大部分是可以凍結(jié)和升華的自由水，還有一部分不能凍結(jié)、很難除去的結(jié)合水。凍干就是在低溫、真空環(huán)境中除卻物質(zhì)中的自由水和一部分的吸附于固體晶格間隙中的結(jié)合水。因此，冷凍干燥過程一般分五步進行，即預凍結(jié)、升華干燥（或稱第一階段干燥）、解析干燥（或稱第二階段干燥）、終點判斷、產(chǎn)品出柜。

5.1制品的預凍結(jié)

這一階段主要是起固定作用，以便干燥產(chǎn)品，它是極其關(guān)鍵的一步，因為如果處理不當，就會造成許多產(chǎn)品的成型問題或者質(zhì)量問題，因此，要嚴格控制預凍的時間、溫度及真空度，但是在實際生產(chǎn)中，預凍過程往往不考慮真空度的影響因素。預凍溫度一般采用是在凍結(jié)點也叫共晶點溫度以下5℃以內(nèi)，也可以在共晶點溫度以下10～15℃，在這一過程中的溫度跳點就是合適的預凍溫度。在溫度達到凍干溫度時，要進行一段時間的保溫。預凍時間不固定，一般在2-3h 可以完全凍結(jié)，這要根據(jù)產(chǎn)品裝量、板層面積、傳熱介質(zhì)的性質(zhì)來確定。

5.2 制品的升華干燥

它是凍干的主要過程，主要是為了將物料中的冰升華，但是要保證冰不溶化，并且物料凍結(jié)點的飽和蒸汽壓高于冰周圍的水蒸氣。這就要求快速地移走產(chǎn)生的水蒸氣以及不斷補充升華所需要的熱量，溫度和壓強成為這個過程中的主要影響因素。首先是升華干燥時的溫度，此溫度應(yīng)該設(shè)定在共晶點以下，共晶點附近升華速度最快。在升華過程中，產(chǎn)品固形物中干燥層與凍結(jié)層交界面會隨時間延長而慢慢下降。當干燥層與凍結(jié)層交界面消失（及凍結(jié)層消失）時，此時產(chǎn)品溫度上升要比凍結(jié)層消失前明顯加快，根據(jù)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝再延長數(shù)小時，確保產(chǎn)品內(nèi)部凍結(jié)層全部消失。

5.3 制品的解析干燥

物料中所有的冰晶升華干燥后會留下許多的空穴，但仍然會留有10%左右的未凍結(jié)水分，我們說的解析干燥就是把這部分水分降低，使其維持在2%左右，起到干燥物料的作用。應(yīng)該根據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)及成品要求的含水量來確定這一階段的最高溫度，但是可以適當?shù)靥岣邷囟纫越档秃俊Ｔ谠俑稍镫A段需要適當提高摻氣壓力，使熱量得到傳導。為了加快干燥速度及縮短時間，可以當制品溫度完全達到導熱媒設(shè)定的溫度時再恢復高真空。

5.4 凍干終點判斷

在實際操作時，可根據(jù)下述現(xiàn)象來判斷解析干燥結(jié)束的時間：

（1）制品溫度與加熱擱板溫度基本趨于一致并保持一段時間。

（2）干燥箱內(nèi)壓力與冷阱的壓力趨于一致并保持一段時間。

（3）干燥箱壓力、冷阱溫度基本上恢復到設(shè)備空載時的指標并保持一段時間。

（4）關(guān)閉干燥箱與冷凝器之間的閥門時，干燥箱真空度兩分鐘內(nèi)上升不超過5Pa（0.05mbar）時，即可判定凍干結(jié)束。

5.5 凍干曲線的設(shè)計參數(shù)

凍干曲線有廣義和狹義之分， 狹義的凍干曲線是指凍干箱板層溫度與時間的關(guān)系曲線。而廣義的凍干曲線是指在凍干過程中， 產(chǎn)品溫度、板層（擱板）溫度、冷凝器（冷阱）溫度、真空度和時間作出的關(guān)系曲線見圖2 。一般以溫度、壓力為縱坐標，時間為橫坐標。只有對冷凍干燥過程的每一階段的各參數(shù)進行全面的控制，才能得到優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品。凍干曲線不僅是手工操作凍干機的依據(jù)，也是自動控制凍干機操作的依據(jù)。

圖2? 冷凍干燥曲線示意圖

6.凍干系統(tǒng)構(gòu)造及常見故障、原因和排除方法

冷凍干燥機主要由控制系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、制冷系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)組成。 藥用冷凍干燥機除以上組成部分外，還有液壓系統(tǒng)、在位清洗系統(tǒng)和在位滅菌系統(tǒng)等。藥用冷凍干燥機是無菌冷凍干燥制劑生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵設(shè)備， 由于藥品的特殊性， 因此相關(guān)部門對冷凍干燥機的材質(zhì)、性能等均做了明確的規(guī)定。真空冷凍干燥機的常見故障及其排除是一項基礎(chǔ)性工作，設(shè)備的正常運轉(zhuǎn)和使用壽命的延長會為企業(yè)創(chuàng)造更多效益。凍干系統(tǒng)常見故障、原因和排除方法見表1.

表1 凍干系統(tǒng)常見故障、原因和排除方法

序號

故障現(xiàn)象

故障原因

排除方法

1

真空度

不高

①

泵溫太高，可能是泵的閥片或內(nèi)腔刮傷磨損，轉(zhuǎn)子軸心產(chǎn)生位移造成單面磨損

修復后重新裝配

②

泵油有問題

檢查油質(zhì)、油路及油閥的進油泵

③

泵本身漏氣，密封圈、氣鎮(zhèn)閥墊圈損壞或未壓緊，排氣閥片損壞，造成密封不好

針對具體情況更換密封圈或閥片

④

進汽口過濾網(wǎng)被堵

拆下清洗

2

電機超負荷運轉(zhuǎn)，泵運轉(zhuǎn)中有異常雜音、噪音、旋轉(zhuǎn)困難

①

泵溫太高，可能是泵的閥片或內(nèi)腔刮傷磨損，轉(zhuǎn)子軸心產(chǎn)生位移造成單面磨損

修復后重新裝

②

彈簧變形或斷裂，使旋片受力不均勻而發(fā)出沖擊聲

更換彈

③

過濾網(wǎng)損壞、碎物落入泵內(nèi)

應(yīng)拆下清洗

④

泵腔內(nèi)污染嚴重，零件銹蝕

換油

⑤

泵腔軸和軸套配合過緊，造成潤滑不良

重新裝配并疏通油路

3

漏油、

噴油

①

轉(zhuǎn)軸、油窗、放油孔等部件的密封圈損壞

應(yīng)更換密封圈或重新裝配

②

進氣門壓強過高

設(shè)法減少進油量

③

油量過多，產(chǎn)生噴油

放出一部分

4

電動機啟動不起來

①

電路不通、電壓過高

按說明書要求，使電源接通

5

電動機

拖不動

①

由于制冷機負荷過大，遠遠超過電動機的額定功率，致使壓縮機不運轉(zhuǎn)或運轉(zhuǎn)顯著減慢，而電動機發(fā)出嗡嗡聲，此時應(yīng)立即關(guān)掉電源進行檢查

檢查三相是否有電，供電電壓是否正常

6

水壓力報警停機

①

水冷凝器的冷卻水壓力低于水壓力繼電器的設(shè)定值，壓縮機自動停機

消警、檢查水管，恢復水壓力至正常，重新開啟壓縮機

7

油壓差

報警

①

回油不暢，造成壓縮機曲軸箱內(nèi)油位不夠，油泵吸不到油

更換新的油分離器

②

油臟造成油泵過濾器堵塞

需換油、并清洗油過濾器

③

油壓差繼電器失靈

更換新的油壓差繼電器

8

高壓報警

停機

①

制冷劑太多，排氣壓力高

應(yīng)放出部分制冷劑

②

冷卻水溫度高、流量不足或水冷凝器結(jié)垢

使用冷卻水溫度、流量符合要求，清洗水冷凝器

③

制冷管道低壓段泄漏，吸入空氣

制冷管路檢漏

④

高壓排氣閥沒有開足或損壞，造成排氣不暢

高壓排氣閥開足或更換新閥

9

電機熱保護停機

①

系統(tǒng)回氣量不足，電機沒有得到充分的冷卻

調(diào)整膨脹閥，加大系統(tǒng)的循環(huán)量，使電機充分冷卻

10

冷凝器性能變差

①

冷凝器化霜不徹底，使傳熱性能變差

化霜徹底，把水排放干凈

②

產(chǎn)品裝量超過設(shè)定值

不要超過最大捕水量

③

制品升華加熱量過大，升華過快

放慢加溫速度

11

制冷量不

足或無制

冷量

①

膨脹閥開啟過大，此時擱板或水汽凝結(jié)溫度下降不到設(shè)定值，而壓縮機結(jié)霜嚴重

調(diào)節(jié)膨脹閥

②

膨脹閥開啟過小，此時溫度降不下去，但壓縮機溫度很高，吸氣閥處不結(jié)霜，吸氣壓力與擱板或水冷凝器所對應(yīng)的蒸發(fā)溫度比擱板或水冷凝器的溫度低很多

調(diào)節(jié)膨脹閥

③

制冷系統(tǒng)堵塞不暢，如過濾器堵塞，閥門未開啟，電磁閥失靈，膨脹閥堵塞等

疏通制冷系統(tǒng)更換零部件

④

制冷劑不足，此時溫度降不下去，且吸氣壓力低，吸氣閥處不結(jié)霜

充注制冷劑

⑤

壓縮機閥板上部或汽缸下部的紙墊被擊穿或破裂，或壓縮機吸、排氣閥片破碎

更換紙墊或閥片

12

導熱油

壓力低

①

導熱油中有空氣

開啟循環(huán)泵、有軟管一端連接在導熱油排氣口，一端與平衡桶連接，打開排氣閥，排盡管路中的空氣

13

導熱油進出口溫

差大

①

導熱油流量不足（導熱油性能下降循環(huán)泵性能下降）

換導熱油，修循環(huán)泵

②

測溫探頭有故障

更換溫度探頭

③

有空氣混入導熱油

排空氣

14

循環(huán)泵

切換

①

壓力不穩(wěn)定

排空氣

②

循環(huán)泵已損壞

更換或修理循環(huán)泵

③

壓力繼電器已損壞

更換或修理繼電器

15

泵的燥

聲過大

①

泵中發(fā)生氣穴

減小吸油阻力

②

油液中混入空氣

擰緊接頭、更換密封

③

機械振動

擰緊松動螺釘

16

壓力故障

①

無壓力、壓力不足或調(diào)壓不成比例

更換或修理

②

壓力不下來

讓通道通暢

17

流量故障

①

流量不足，速度失調(diào)

修理或更換

18

換向閥

故障

①

換向后無動作

排查電信號故障

19

鎖緊保壓

故障

①

油缸不能鎖緊

更換閥芯

7.凍干產(chǎn)品出現(xiàn)常見問題分析

良好的凍干產(chǎn)品應(yīng)有良好的物理形態(tài)，如外形飽滿、表面平整、不萎縮、色澤均勻、多孔性好、水分含量合格、加水后能迅速復溶、能長期存放。在凍干產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中，經(jīng)常會出現(xiàn)一些異常情況，如噴瓶、掉底、破瓶、產(chǎn)品干燥不徹底、含水量過高、含量不均勻或含量偏低、復溶后溶液渾濁等問題。現(xiàn)對這些常見的問題的產(chǎn)生原因及解決方法進行初步分析探討。

7.1產(chǎn)品有萎縮和鼓泡現(xiàn)象，產(chǎn)生原因升華階段升溫過快，或升華階段尚未結(jié)束，提前進入解析階段，溫度過高導致局部熔化，由液體蒸發(fā)為氣體，造成體積縮小，或者干燥產(chǎn)品溶入液體之中，造成體積縮小，嚴重的熔化會產(chǎn)生鼓泡現(xiàn)象。解決方法是降低升華階段的溫度、延長升華階段的時間和提高凍干箱的真空度，控制產(chǎn)品溫度低于共晶點或崩解點溫度5℃以上。

7.2產(chǎn)品有噴瓶現(xiàn)象，產(chǎn)生原因預凍過程溫度偏高、時間太短，產(chǎn)品未完全凍結(jié)，預凍不徹底，或升華階段溫度過高，抽真空升華干燥時部分產(chǎn)品溶化被抽出瓶口，造成噴瓶現(xiàn)象。解決方法可降低預凍溫度，延長預凍時間，使產(chǎn)品完全凍結(jié)后進行抽真空升華。

7.3產(chǎn)品出箱后不久出現(xiàn)萎縮、空洞、碎塊現(xiàn)象，產(chǎn)生原因產(chǎn)品干燥不徹底，還有殘存冰晶，可通過延長升華干燥時間或提高解析干燥升華溫度來解決。

7.4產(chǎn)品出現(xiàn)顏色不均一、分層現(xiàn)象，一種情況是凍干塊狀物下部分細膩上部分毛躁、有結(jié)晶花紋，這是由于冷凍速率緩慢引起的，慢速預凍過程中底部先形成冰，溶質(zhì)向上濃縮，可以加快預凍速度或采用反復凍結(jié)法來解決。另一種情況是溶液中某種物質(zhì)濃度過高，溶液長時間放置后，由于溫度或pH 值的變化導致該物質(zhì)析出沉淀，可通過降低濃度、調(diào)整處方以穩(wěn)定溶液pH 值或減少溶液放置時間來解決。

7.5產(chǎn)品出現(xiàn)掛壁、掛脖現(xiàn)象，一種情況是灌裝過程，物料濺至瓶壁，可以采取灌裝結(jié)束后放置0.5h。另一種情況是抽真空升華過程，物料被抽至瓶壁，可以采取降低預凍溫度，延長預凍時間，控制真空下降速率方法解決。

7.6產(chǎn)品表面有硬殼，產(chǎn)生原因預凍時產(chǎn)品表面形成不透氣的玻璃樣結(jié)構(gòu)，升華開始后產(chǎn)品升溫，部分產(chǎn)品發(fā)生熔化收縮，產(chǎn)品的收縮使表層裂，因此下層的升華能正常進行，解決方法是預凍時做回熱處理。

7.7 瓶破裂或掉底，西林瓶在凍干中有時會發(fā)生瓶破裂及掉底現(xiàn)象，一般有三個原因： ①西林瓶質(zhì)量： 應(yīng)選擇質(zhì)量信譽好的廠家產(chǎn)品，一般來說，高硼硅的西林瓶不容易破; ②溶液裝量過多： 一般來說，裝量多的容易破瓶（ 主要是掉底） ;③預凍速度過快： 質(zhì)量差的西林瓶可能會由于預凍速度過快而導致破瓶，凍干預凍階段要緩慢降溫或在共晶點附近有一個保溫時間，減小擱板和產(chǎn)品的溫差，這樣可以減少破瓶及掉底問題[6]。

7.8產(chǎn)品外觀較好，但水分偏高現(xiàn)象，產(chǎn)生原因藥液層過厚，大于15mm; 出箱時環(huán)境溫度、濕度過高; 解析干燥溫度低或時間不夠，或者解析干燥時沒有采用真空調(diào)節(jié)，或用了真空調(diào)節(jié)，但產(chǎn)品到達最高許可溫度后未恢復高真空;膠塞與西林瓶氣密性不好，造成水汽進入瓶內(nèi)。解決方法是降低藥液厚度、控制出箱時環(huán)境溫濕度、提高解析干燥溫度或延長解析干燥的時間，使用真空調(diào)節(jié)并在產(chǎn)品到達最高許可溫度后恢復高真空，選擇合適西林瓶、膠塞。

8.結(jié)束語

近幾年，真空冷凍干燥技術(shù)的發(fā)展非常迅速，國內(nèi)尤為突出。凍干制品由最初的血制品、疫苗、生物制品到化學藥品，再發(fā)展到中藥材、保健品及納米金屬粉末的制備、文物保存等方面的應(yīng)用[7]。但是，在制品凍干過程中，凍干工藝復雜，而且凍干法本身也存在干燥速率低、干燥時間長、干燥過程能耗高和干燥設(shè)備投資大等缺點。因此，只有充分了解國內(nèi)外凍干工藝的研究現(xiàn)狀，及時跟進國際國內(nèi)先進技術(shù)的發(fā)展，與客觀實踐相結(jié)合，總結(jié)自己的經(jīng)驗，才能更經(jīng)濟地做出更高質(zhì)量的凍干制品。

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