小劑量琥乙紅霉素在抗肺纖維化中的機(jī)制研究

王東 魏巍 薛守斌

【摘要】肺間質(zhì)纖維化的基本病因并不十分明確，現(xiàn)缺乏特效防治手段。研究表明大環(huán)內(nèi)脂類抗生素具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)以及抗肺纖維化作用。小劑量琥乙紅霉素通過(guò)相應(yīng)的作用機(jī)制（與免疫炎癥性損傷有關(guān)的機(jī)制以及與纖維化修復(fù)有關(guān)的機(jī)制），進(jìn)一步達(dá)到抗肺間質(zhì)纖維化的作用.本文就對(duì)小劑量琥乙紅霉素在抗肺間質(zhì)纖維化的作用研究機(jī)制進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】琥乙紅霉素 肺間質(zhì)纖維化 抗纖維化機(jī)制

【中圖分類號(hào)】R4 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1671-8801（2014）10-0010-02

肺間質(zhì)纖維化的主要病例特點(diǎn)在于早期彌漫性的肺泡炎，以及后期大量的成纖維細(xì)胞病理性增殖轉(zhuǎn)型及細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)行性異常積聚取代正常的肺組織結(jié)構(gòu)[1]，目前基本病因并不十分明確。統(tǒng)計(jì)資料顯示其平均生存率在2-5年，現(xiàn)缺乏特效防治手段。近年研究發(fā)現(xiàn)，以紅霉素及其新衍生物如阿奇霉素、克拉霉素等為代表的大環(huán)內(nèi)脂類抗生素具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)以及抗肺纖維化作用。臨床試驗(yàn)研究顯示小劑量琥乙紅霉素在肺間質(zhì)纖維化這類疾病的治療效果可以起到一定的臨床治療目的，并且安全有效，不良反應(yīng)少。尚未明確其抗肺間質(zhì)纖維化的確切機(jī)制。本文結(jié)合各項(xiàng)研究對(duì)小劑量琥乙紅霉素在抗肺間質(zhì)纖維化的作用機(jī)制做一綜述。

1.肺間質(zhì)炎癥與免疫炎癥性損傷有關(guān)的機(jī)制

研究顯示肺間質(zhì)炎癥的發(fā)病基礎(chǔ)是慢性炎癥[2]。各種因素如感染、免疫等均可以引起肺泡上皮細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，導(dǎo)致肺泡巨噬細(xì)胞活化，從而引發(fā)中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，這些細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)互為影響和相互作用，參與了早期的肺損傷以及后期纖維化過(guò)程。

1.1 對(duì)巨噬細(xì)胞及其細(xì)胞因子的影響

肺泡巨噬細(xì)胞活化后可以分泌TNF-α、IL-1、IL-8、PDGF等多種細(xì)胞因子，后者不僅促使巨噬細(xì)胞的進(jìn)一步分化和成熟，而且加速炎癥介質(zhì)表達(dá)，引起肺泡炎和肺損傷，同時(shí)啟動(dòng)肺纖維化的過(guò)程，形成不可逆病理?yè)p傷。Desaki Murphy等[3]實(shí)驗(yàn)研究證明小劑量琥乙紅霉素能影響巨噬細(xì)胞生長(zhǎng)、趨化及表達(dá)，并可以抑制巨噬細(xì)胞分泌膠原酶。

1.2 對(duì)中性粒細(xì)胞的影響

中性粒細(xì)胞活化后，可以釋放有毒的化學(xué)介質(zhì)如活性氧化物彈性蛋白酶、組織蛋白酶等，這些活性氧化物對(duì)肺組織有直接損失作用。研究證實(shí)小劑量紅霉素能抑制中性粒細(xì)胞對(duì)趨化因子的反應(yīng)，起到減少中性粒細(xì)胞肺泡內(nèi)聚集作用；并能減少過(guò)氧化物、彈性蛋白酶等氣道上皮損害因子的產(chǎn)生。

1.3 對(duì)淋巴細(xì)胞及其心包因子的影響

Kunkel等[4]分析Th1/ Th2失衡可能在肺纖維化的發(fā)病過(guò)程中起重要作用。研究中發(fā)現(xiàn)當(dāng)Th2型細(xì)胞因子反應(yīng)（在肺泡上皮和基底膜損傷基礎(chǔ)上的以IL-10升高為主的Th2反應(yīng)）占優(yōu)勢(shì)時(shí)就會(huì)發(fā)生纖維化。小劑量琥乙紅霉素可以顯著抑制以IL-10為主的Th2反應(yīng)表達(dá)，從病理上減輕了炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和肺纖維化程度（5）。

1.4 對(duì)轉(zhuǎn)錄因子的影響 近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及由其分泌的IL-1、TNF-α、與NF-κB（為DNA結(jié)合蛋白，是真核細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄中的重要的調(diào)控因子）之間形成的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，是肺間質(zhì)纖維化的發(fā)病機(jī)制。新近的研究結(jié)果表明，紅霉素的抗炎作用機(jī)制與其抑制轉(zhuǎn)錄因子的激活水平有關(guān)，在某些炎癥條件下，NF-κB活性增強(qiáng)。Desaki等[5]的研究發(fā)現(xiàn)小劑量紅霉素的抗炎機(jī)制是通過(guò)抑制NF-κB與κB解離后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)從而抑制NF-κB的激活，從而阻斷了NF-κB與IL-1、TNF-α形成的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，減輕了肺泡炎和后續(xù)的肺纖維化過(guò)程[6]。

2.與纖維化修復(fù)有關(guān)的機(jī)制

纖維化修復(fù)階段即成纖維細(xì)胞的異常增殖、細(xì)胞外基質(zhì)膠原的大量沉積并取代正常的肺組織結(jié)構(gòu)的過(guò)程。

2.1 對(duì)成纖維細(xì)胞的影響

肺纖維化過(guò)程中，在大量細(xì)胞因子的刺激作用下纖維細(xì)胞大量增殖和轉(zhuǎn)型為肌成纖維母細(xì)胞，進(jìn)而分泌大量膠原蛋白，造成細(xì)胞外基質(zhì)異常積聚，直接觸發(fā)肺纖維化形成。TGF-β1被認(rèn)為是致纖維化的關(guān)鍵性細(xì)胞因子，能刺激纖維細(xì)胞增殖和膠原合成，促進(jìn)膠原蛋白、纖維鏈接蛋白、透明質(zhì)酸、蛋白聚糖在細(xì)胞外基質(zhì)中沉積，減少細(xì)胞外基質(zhì)的降解。小劑量紅霉素其抗肺纖維化的作用可能與抗炎和調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞TGF-β1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)，同時(shí)能抑制TGF-β1誘導(dǎo)的肺成纖維細(xì)胞增殖和膠原的產(chǎn)生。

2.2 對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)中膠原代謝的影響

膠原是細(xì)胞外基質(zhì)中主要的成分，正常肺臟Ⅰ型與Ⅲ型膠原的比列為2：1。在肺間質(zhì)纖維化時(shí)，Ⅰ型與Ⅲ型膠原之比發(fā)生變化。Ikeda等發(fā)現(xiàn)肺纖維化患者肺泡灌洗液中膠原酶的活性是增高的。膠原酶在早期的肺損傷階段主要來(lái)自巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，而后期主要來(lái)自肺組織細(xì)胞、成纖維細(xì)胞。曾有細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，紅霉素作用的靶細(xì)胞可能主要是肺泡炎階段的炎性細(xì)胞，而對(duì)間質(zhì)細(xì)胞影響不大。

2.3 對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶及組織金屬蛋白酶抑制物的影響

近年的研究認(rèn)為，肺纖維化的發(fā)生是細(xì)胞外基質(zhì)合成和降解不平衡的結(jié)果?；|(zhì)金屬蛋白酶是細(xì)胞外基質(zhì)主要的降解酶類，它可以降解過(guò)剩和老化的肺基地膜膠原，使肺間質(zhì)保持正常的功能。組織金屬蛋白酶抑制物是基質(zhì)金屬蛋白酶生理性的抑制物，可以和活化的基質(zhì)金屬蛋白酶結(jié)合并阻斷其活性，使基質(zhì)膠原代謝維持平衡。

當(dāng)免疫炎性反應(yīng)發(fā)生后，基底膜膠原代謝增加，炎性細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子和遞質(zhì)等可以影響基質(zhì)金屬蛋白酶的同時(shí)也上調(diào)了組織金屬蛋白酶?；|(zhì)金屬蛋白酶活化后，破壞基底膜及肺泡基質(zhì)，引起更多的炎性細(xì)胞及成纖維細(xì)胞等的聚集和活化，導(dǎo)致異常的基質(zhì)重建，促進(jìn)肺纖維化的修復(fù)。在纖維化修復(fù)的過(guò)程中，組織金屬蛋白酶表達(dá)持續(xù)性增高，抑制肺組織正常的修復(fù)和膠原的降解，使細(xì)胞外基質(zhì)大量膠原沉積，使肺泡基質(zhì)重建導(dǎo)致肺泡毀損，從而形成惡性循環(huán)，促使肺纖維化不斷進(jìn)展。

抑制早期損傷階段基質(zhì)金屬蛋白酶的過(guò)度表達(dá)，在纖維化期抑制組織金屬蛋白酶的過(guò)度產(chǎn)生，將是阻止纖維化基質(zhì)重建的重要途徑之一，有望為肺間質(zhì)纖維化治療提供新的思路。Hishikari、Ogawa等研究發(fā)現(xiàn)紅霉素具有許多生物學(xué)功能，包括對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶得調(diào)節(jié)。

總之，各種環(huán)境、職業(yè)、物理、化學(xué)因素如石棉、礦物粉塵、藥物、放射損傷、有害氣體吸入、空氣污染等均能導(dǎo)致肺纖維化的形成，且肺纖維化的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，其病死率較高，現(xiàn)缺乏有效的藥物治療。目前經(jīng)過(guò)各項(xiàng)試驗(yàn)研究以及臨床實(shí)踐工作都以證實(shí)小劑量琥乙紅霉素具有抗纖維化作用，但其抗肺纖維化的機(jī)制尚不能完全明確，值得進(jìn)一步深入探討研究。

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