新獸藥復方金芍藥顆粒的研究開發(fā)與應(yīng)用

要瑞麗

芍藥分白芍和赤芍兩大類，其中白芍又稱金芍藥，赤芍又分草芍、川赤芍、變?nèi)~芍藥等，花期5～7月不等，果期6～10月不等，但均可入藥，藥用取其根部。其藥用價值非?？捎^，尤其近年來各研究所對其主要成分、藥理作用藥效的研究值得國內(nèi)藥行更進一步的深入使用和開發(fā)。豬高熱病和溫病是非常復雜的一種綜合性疾病，夏秋兩季為多發(fā)季節(jié)，以飼養(yǎng)管理和衛(wèi)生環(huán)境差的中、小型養(yǎng)殖場（戶）為多發(fā)，免疫程序和用藥不合理及飼料配合品種單一的養(yǎng)殖場（戶）尤為嚴重，在中獸醫(yī)學上亦稱“溫病”。本病具有發(fā)病急、傳播快、發(fā)病率高、病程長、治療效果不明顯、死亡率高等特點。斷奶仔豬發(fā)病率為20%～45%，發(fā)病的小豬死亡率一般為30%，最高可達80%，體溫40.5～41.5℃，小豬皮毛粗亂、病豬下痢并發(fā)呼吸道癥狀、神經(jīng)癥狀、嚴重消瘦和衰竭死亡等，本病對養(yǎng)豬業(yè)威脅非常大。春、秋、冬三個季節(jié)最為嚴重，本病在中獸醫(yī)理論上屬于溫病癥狀。因此向豬場養(yǎng)殖場提供一種疏散風熱、清熱解毒、主治外感風熱、溫病初期、生物利用度高、使用方便、安全綠色天然的中獸藥顆粒制劑已形成必然趨勢。

1 中醫(yī)藥理論解釋豬溫病和高熱病

中獸醫(yī)將感受溫熱病邪所致的以發(fā)熱為主的一類外感病證總稱為溫熱病或稱溫病，其中與現(xiàn)代獸醫(yī)學的很多急性傳染病有著密切關(guān)系?，F(xiàn)流行的所謂的“豬高熱病”屬于溫病之列，在溫熱病辨證上就借用衛(wèi)氣營血的理論，把溫熱病的病理發(fā)展過程和病情淺深劃分為四個階段，各個階段均有不同的證候類型，病在衛(wèi)分，病情輕淺；病在氣分，邪已傳里，病情較重；病在營分，病情更重；病在血分，最為嚴重。對于高熱病，在治療時首先考慮的是如何把“高熱”降下來，中獸醫(yī)在降“熱”方面可通過三種途徑實現(xiàn)，其一為解表法，即促“熱”從汗液發(fā)出，解表法又稱“汗法”，主要是用具有開泄腠理、驅(qū)邪外出，或調(diào)和營衛(wèi)、疏散表邪作用的方藥，以治療外感表證的方法。常見的表證有風寒、風熱之分，其治法也有辛溫解表法和辛涼解表法兩種。豬高熱病多屬外感風熱表證，宜用辛涼解表法，其選用的藥物性味多辛涼，在臨床上常與清熱解毒藥配合使用。本法適應(yīng)證為溫病初起，熱在衛(wèi)分或兼有濕邪者。其二為宣肺法，即促“熱”從肺氣洩出用清熱宣肺方藥施治，以使肺通氣暢，“熱”隨氣出，達到降熱之效。適用于熱入氣分、邪熱壅肺之高熱病豬，表現(xiàn)為發(fā)熱，呼吸喘粗，咳嗽，鼻流黃色濃涕，鼻盤發(fā)熱而無汗，口色鮮紅，舌苔黃干，脈洪數(shù)。其三為攻下法即促“熱”從大便排出，簡稱“下法”，是用以瀉下作用為主的方藥以攻逐體內(nèi)結(jié)滯的方法，具有通糞便、除積滯、蕩滌實熱、攻逐水飲等作用。高熱病豬在病程中多表現(xiàn)有糞便干結(jié)癥狀，此時若能行使瀉下之法，即可起到排除蓄積、推陳致新、泄熱止痛之效。臨床經(jīng)驗表明，凡高熱便秘之豬，只要糞便開始通暢，則有熱退跡象，預后即向良好發(fā)展。本法適用于熱入氣分，熱結(jié)胃腸之證，主要表現(xiàn)為大便秘結(jié)的高熱病患豬。

2 復方金芍藥顆粒的研究現(xiàn)狀及進展

復方金芍藥顆粒是以金銀花、黃芩、白芍共3種中藥飲片為原料，經(jīng)中藥炮制、浸漬、提取、蒸餾、精制、濃縮、制粒、干燥、整粒等工藝制成的中獸藥新藥顆粒劑，是我國自行研制的純天然植物中藥制劑?！敖禑帷辈粌H僅是指超高的體溫降下來，還包括熱證體征得到改善至恢復止常。對于溫熱證，中獸醫(yī)總的治療原則是“熱者寒之，溫者清之”，采用清熱瀉火之法，可歸納稱為清五臟通六腑，即清解五臟之熱，通瀉六腑之火。任何一法都不是孤立的，都將通過一定途徑，調(diào)節(jié)臟腑，抑揚盛衰，以達到激發(fā)整個機體功能，向康復正常進展之目的。復方金芍藥顆粒功能為疏散風熱、清熱解毒，主治外感風熱、溫病初期，可廣泛用于家畜溫病熱病的預防和治療。金芍藥注射液已收載于《農(nóng)業(yè)部公告第1759號》，但目前尚未有顆粒劑和其它復方制劑的研究開發(fā)和上市銷售。

3 復方金芍藥顆粒研究背景及立題依據(jù)

中醫(yī)認為豬高熱病病機分熱、濕、暑三邪夾雜侵襲機體致皮毛腠理郁閉，邪熱內(nèi)陷營血導致肺、心、脾、腎等多個臟腑機能衰竭死亡的一類以發(fā)熱為主的豬溫熱類疫病。溫病多由溫熱病邪引起，傳變迅速，在疾病發(fā)展過程中最易化燥傷陰，溫病是感受四時不同溫熱病毒所引起的多種急性熱病的總稱，其臨床特征為發(fā)病急，傳變速，初起即見熱象偏盛，易于化燥傷陰，故有“溫邪上受，首先犯肺，逆?zhèn)餍陌?，溫熱“熱變最速”之說，溫病的治法，古人總結(jié)出衛(wèi)氣營血和三焦辨證施治的理論，溫病初起病邪在衛(wèi)，亦在上焦。目前西藥和常規(guī)中獸藥沒有很好地藥物用于家畜溫熱疾病的治療，家畜溫病具有發(fā)病急、傳播快、發(fā)病率高、病程長、治療效果不明顯、死亡率高等特點，造成家畜養(yǎng)殖業(yè)經(jīng)濟上收到重大的損失，危害性日益突出，受到國內(nèi)外養(yǎng)殖業(yè)者的普遍關(guān)注。因注射液生產(chǎn)工藝復雜嚴格，使用方法不便，而且大劑量注射可引起局部刺激，為使老藥新用、發(fā)揚我國中藥大國的瑰寶傳統(tǒng)和發(fā)揮中獸藥的優(yōu)勢，為貫徹2012年中央一號文件和服務(wù)于農(nóng)業(yè)部兩個工作重點，為減少家畜死亡率、增效增產(chǎn)、健康養(yǎng)殖、切實提高養(yǎng)殖戶的經(jīng)濟效益，向獸藥市場提供一種家禽用的安全、有效、綠色的中獸藥新制劑產(chǎn)品，已勢在必行。

4 復方金芍藥顆粒中各成分功效及性質(zhì)

4.1 白芍（Paeoniae Radix Alba）：別名杭白芍，生白芍，炒白芍，大白芍。為毛茛科植物芍藥（Paeonia lactiflora Pall. ）的干燥根，夏秋二季采挖，洗凈，除去頭尾及細根，置沸水中煮后除去外皮或去皮后再煮，曬干。主產(chǎn)浙江、安徽、四川等地，此外山東、貴州、湖南、湖北、甘肅、陜西、河南、云南等地亦產(chǎn)。浙江產(chǎn)者，商品稱為杭白芍，品質(zhì)最佳；安徽產(chǎn)者稱為亳白芍，產(chǎn)量最大；四川產(chǎn)者名川白芍，又名中江芍，產(chǎn)量亦大。其性味苦、酸、微寒，歸肝經(jīng)。具有平肝止痛，養(yǎng)血斂陰之功效。主治肝陰不足，虛熱，瀉痢腹痛，四肢拘攣。水分≤14.0%，總灰分≤4.0%，浸出物≥22.0%，主要成分芍藥苷，按干燥品計算，含芍藥苷（C23H28O11）≥1.6%，應(yīng)置干燥處防蛀保存。其功效為（1）補血：用于治療血虛經(jīng)行不調(diào)；虛肝脈失養(yǎng)，肢體攣急，關(guān)節(jié)僵硬，屈伸不利。（2）斂陰柔肝：用于治療熱病后期陰液耗傷，手足瘛疭，口干不渴，脈虛舌絳；肝陰不足，肝陽上亢，目眩頭暈，耳鳴，肢體麻木。（3）緩急止痛：用于治療脘腹胸脅疼痛，如中焦虛寒，脘腹疼痛；肝氣不舒，脅肋疼痛；陰血虧虛，小腿掣疼。（4）治療痢疾，泄瀉，自汗，盜汗。

4.2 黃芩（Scutellariae Radix）：別名腐腸、黃文、妒婦、虹勝、經(jīng)芩、印頭、內(nèi)虛、空腸、子芩、宿芩、條芩、元芩、土金茶根、山茶根、黃金條根。為唇形科植物黃芩（Scutellaria baicalensis Georgi）的干燥根，春秋季節(jié)采挖，除去須根和泥沙，曬后撞去粗皮曬干，臨床應(yīng)用上已有2 000多年的歷史，現(xiàn)在仍然是清熱燥濕、瀉火解毒的要藥，被稱為“中藥抗生素”。黃芩性寒味苦歸肺、膽、脾、大腸、小腸經(jīng)，具有清熱燥濕，瀉火解毒，止血，安胎之功效，主治肺熱咳嗽，胃腸濕熱，瀉痢，黃疸，高熱痰飲，便血，目赤腫痛，癰腫瘡毒，胎動不安。水分≤12.0%，總灰分≤6.0%，浸出物≥40.0%，黃芩根含黃酮類化合物：黃芩素，黃芩新素，黃芩甙（baicalin），漢黃芩素，漢黃芩甙，木蝴蝶素A，7-甲氧基黃芩素，黃芩黃酮，二氫木蝴蝶素，白楊素等有效成分。主要成分為黃芩苷，按干燥品計算，含黃芩苷（C21H18O11）≥9.0%，應(yīng)置通風干燥處防潮保存。其功效為（1）抗菌：黃芩對多種革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、致病性皮膚真菌有抑制作用。（2）抗病毒：黃芩能夠抑制流感病毒、乙型肝炎病毒。（3）抗炎：黃芩素、黃芩苷能夠抑制急性炎癥反應(yīng)。抑制炎癥模型滲出腫脹、毛細血管通透性增加，抑制大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎，抑制炎性介質(zhì)產(chǎn)生、釋放，抑制組胺釋放，抗花生四烯酸代謝，抑制前列腺素E（PGE）、白細胞三烯（LT）的生成，減輕炎性介質(zhì)擴張血管、增加血管壁通透性、白細胞的趨化作用。（4）對免疫功能的影響：黃芩能夠抑制免疫反應(yīng)：尤其對I型變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)）作用顯著。黃芩能夠提高機體免疫功能，因為黃芩苷，提高巨噬細胞、NK細胞功能。（5）清熱解毒：研究表明，黃芩有解熱的性質(zhì)。黃芩有解毒作用，與所含的葡萄糖醛酸有關(guān)。（6）保肝利膽：中醫(yī)認為黃芩清肝膽，保肝，與抗氧自由基損傷有關(guān)。（7）鎮(zhèn)靜：黃芩對中樞抑制，能夠起到鎮(zhèn)靜的作用。（8）對血液系統(tǒng)影響：黃芩對血液系統(tǒng)作用復雜，黃芩素等能夠抑制血小板聚集；能抗凝血，能抑制凝血酶誘導的纖維蛋白產(chǎn)生。（9）抗變態(tài)反應(yīng)：在抗變態(tài)反應(yīng)方面，黃芩甙元較甙作用強：黃芩此種抗變態(tài)反應(yīng)，不產(chǎn)生過敏反應(yīng)，此外它對平滑肌本身，也有直接的松弛作用。黃芩甙元及黃芩甙均能抑制過敏性之浮腫及炎癥，二者能耳毛細血管的通透性。（10）利尿作用：在急性利尿?qū)嶒炛?，黃芩甙元作用最強，漢黃芩素次之。（11）治療一些疾病的作用：治療急慢性上呼吸道感染、支氣管炎等各種呼吸道疾病；治療急慢性腸炎、痢疾、潰瘍性結(jié)腸炎、急慢性胃炎、消化性潰瘍；治療過敏性鼻炎、過敏性肺炎；治療各種免疫性、過敏性疾病。

4.3 金銀花（Lonicerae Japonicae Flos）：別名忍冬、銀花、雙花、二花，為忍冬科植物忍冬（Lonicera japonica Thunb.）的干燥花蕾或帶初開的花。夏初花開放前采收，干燥，自古被譽為清熱解毒的良藥。性味甘寒氣芳香，歸肺、心、胃經(jīng)。具有清熱解毒，疏散風熱之功能，主治溫病發(fā)熱，風熱感冒，肺熱咳嗽，咽喉腫痛，熱毒血痢，乳房腫痛，癰腫瘡毒。水分≤12.0%，總灰分≤10.0%，酸不溶性灰分≤3.0%，主要成分為綠原酸、木犀草苷，按干燥品計算，含綠原酸（C16H18O9）≥1.5%，含木犀草苷（C21H20O11）≥0.050%，應(yīng)置陰涼干燥處防潮防蛀保存。其功效為（1）抗病原微生物作用。對多種致病菌如金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、霍亂弧菌、傷寒桿菌、副傷寒桿菌等均有一定抑制作用。（2）對肺炎球菌、腦膜炎雙球菌、綠膿桿菌、結(jié)核桿菌、志賀氏痢疾桿菌、變形鏈球菌等有抑菌和殺菌作用，對流感病毒、孤兒病毒、皰疹病毒、鉤端螺旋體均有抑制作用。（3）抗炎解毒作用，對癰腫疔瘡、腸癰肺癰有較強的散癰消腫，清熱解毒、消炎作用。（4）疏熱散邪作用，對外感風熱或溫病初起，身熱頭痛、心煩少寐、神昏舌絳、咽干口燥等有一定作用。（5）涼血止痢作用，對熱毒痢疾、下痢膿血、濕溫阻喉、咽喉腫痛等有解毒止痢涼血利咽之效。

5 復方金芍藥顆粒處方篩選和工藝考核

復方金芍藥顆粒是根據(jù)主藥金銀花、黃芩、白芍的性狀、主要成分理化性質(zhì)及給藥途徑和藥效，選擇了乙醇、丙二醇、純化水、注射用水、蔗糖、苯甲酸鈉、尼泊金乙酯分別進行了性狀、澄清度、pH值、穩(wěn)定性、微生物限度等的對比和處方篩選，見表1。

由結(jié)果可以看出，應(yīng)用處方3最好，考慮到產(chǎn)品的療效和性價比，因此選處方3作為最佳組方。

6 復方金芍藥顆粒制備方法

⑴金銀花用5倍量純化水浸漬6 h，水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液加蒸餾液同等倍量的蒸餾水進行重蒸餾，收集重蒸餾液，濃縮30 min；

⑵黃芩和白芍用8倍量75%乙醇溶液浸漬4 h，提取2次，每次1 h，合并提取液，過濾濃縮至相對密度為1.35～1.55；

⑶將處方量的畜用天地香、甘露醇、淀粉、糊精，采用等量遞增法混合30 min；

⑷將⑴、⑵和⑶采用75%乙醇溶液作為潤濕劑濕法制成軟材，要求手握成團指壓即散，用17目標準篩制粒；

⑸將得到的顆粒65℃±3℃干燥3～4 h，半成品檢驗，17目標準篩整粒；

⑹分裝，即得復方金芍藥顆粒。

7 中試產(chǎn)品擴大生產(chǎn)與全項檢驗

按照處方2在農(nóng)業(yè)部GMP認證的三十萬級潔凈車間內(nèi)連續(xù)生產(chǎn)三批中試，并進行全項檢驗，見表2：

8 產(chǎn)品優(yōu)勢和有益效果

經(jīng)過長期試驗研制成功的復方金芍藥顆粒經(jīng)性狀、鑒別、溶化性、粒度、水分、裝量、微生物限度指標檢驗，加速和長期穩(wěn)定性各項指標均達到了最優(yōu)化，口服后效果明顯優(yōu)于單方制劑，該產(chǎn)品比金芍藥注射液更方便易行，攜帶方便，而且工藝簡單、成本低、污染少、不用滅菌，適合工業(yè)化生產(chǎn)。該產(chǎn)品可和其它中獸藥配伍使用、減量增效、避免繁瑣用藥、掩蓋藥物自身的苦味、增加了動物用藥的順應(yīng)性，具有使用簡單、方便、快捷的特點，較注射液更適于家畜規(guī)?；B(yǎng)殖業(yè)疾病的治療。該產(chǎn)品的成功研制屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，其目的是克服現(xiàn)有常規(guī)產(chǎn)品的不足，提出一種安全、綠色、天然、有效、應(yīng)用范圍廣、口感好、給藥方便、工藝簡單的復方金芍藥顆粒制備方法。該產(chǎn)品可替代部分抗生素和清瘟敗毒散及金葉清瘟散等中藥固體制劑，彌補了國內(nèi)獸藥市場在中獸藥產(chǎn)品和劑型方面的空白，充分體現(xiàn)了復方金芍藥制劑在中獸藥中的優(yōu)勢，是國內(nèi)制劑產(chǎn)品加工技術(shù)的重大突破，為國內(nèi)家畜在溫病治療方面開辟了新產(chǎn)品新組方，促進國內(nèi)家畜健康養(yǎng)殖新概念，同時也提升了獸藥行業(yè)的自主創(chuàng)新能力。（編輯：何芳）