當(dāng)前經(jīng)導(dǎo)管去腎神經(jīng)術(shù)治療高血壓技術(shù)面面觀
——臨床研究結(jié)果與存在的問題

蔣雄京 姜凱文 賈楠 高潤霖

近十余年來，經(jīng)導(dǎo)管去腎神經(jīng)術(shù)（RDN）治療高血壓受到廣泛關(guān)注。射頻、超聲、酒精、冷凍消融等RDN器械被研發(fā)并開展了系列臨床研究。本文就當(dāng)前各種經(jīng)導(dǎo)管RDN治療高血壓臨床研究結(jié)果及其存在的問題和爭議進(jìn)行闡述，并探討經(jīng)導(dǎo)管RDN的未來發(fā)展方向。

高血壓是心腦血管疾病和死亡的首要危險因素，已成為重大的公共衛(wèi)生問題。當(dāng)前，全球范圍內(nèi)高血壓達(dá)標(biāo)率仍較低，我國的形勢尤其嚴(yán)峻[1]。對于高血壓尤其是難治性高血壓患者，盡管有傳統(tǒng)的生活方式干預(yù)和降壓藥物治療，但患者服藥依從性差，血壓達(dá)標(biāo)率低仍是最大的挑戰(zhàn)。尋找有效、便捷、一次治療長期降壓的非藥物降壓治療方法是眾望所歸。腎交感神經(jīng)作為血壓調(diào)控的重要環(huán)節(jié)，成為治療高血壓的新靶點(diǎn)[2-3]。本文回顧了經(jīng)導(dǎo)管去腎神經(jīng)術(shù)（RDN） 治療高血壓的技術(shù)現(xiàn)狀和主要臨床研究結(jié)果，闡述了當(dāng)前面臨的問題與挑戰(zhàn)，并探討了未來發(fā)展方向。

1 RDN治療高血壓的可能機(jī)制及在人體的原理研究

交感神經(jīng)系統(tǒng)是調(diào)控血壓的關(guān)鍵支柱之一。若能阻斷交感神經(jīng)興奮信息傳入或傳入的反饋回路，則有可能避免血壓的升高。腎臟是人體調(diào)節(jié)血壓的最重要器官之一，腎交感神經(jīng)在調(diào)節(jié)腎功能上有一定作用，病理生理研究發(fā)現(xiàn)，腎交感神經(jīng)升高血壓的可能機(jī)制包括：（1）促進(jìn)腎動脈收縮，腎小球旁細(xì)胞分泌腎素增加，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）；（2）引起腎小球?yàn)V過率降低，腎小管再吸收鈉和水的作用增強(qiáng)，血容量增加；（3）腎小球壓力感受器接收到升高血壓刺激后，向腦干血壓調(diào)節(jié)中樞傳輸信號，中樞興奮傳出升高血壓信號?；谶@些發(fā)現(xiàn)，推測阻斷腎神經(jīng)可能有一定的降壓效果。RDN的原理是破壞腎臟交感傳入和傳出神經(jīng)，以達(dá)到減弱腎臟和全身交感神經(jīng)活性，從而降低血壓[4]。

早在20世紀(jì)40年代初，Grimson等[5]就開始嘗試通過切除腰和腹交感神經(jīng)節(jié)來治療難治性高血壓。隨后又有多種切除交感神經(jīng)節(jié)的術(shù)式出現(xiàn)[6]。這些人體研究為治療高血壓開創(chuàng)了新思路，但因其創(chuàng)傷大、圍術(shù)期并發(fā)癥多等原因，被隨后更有效的降壓藥物取代。隨著微創(chuàng)介入技術(shù)的發(fā)展，21世紀(jì)初經(jīng)導(dǎo)管RDN應(yīng)運(yùn)而生。這類微創(chuàng)手術(shù)可避免既往外科直視手術(shù)切除腹腔交感神經(jīng)節(jié)的不良反應(yīng)和并發(fā)癥，達(dá)到RDN的目標(biāo)。目前可以采用多種手段實(shí)現(xiàn)RDN，但已發(fā)表的經(jīng)導(dǎo)管RDN治療高血壓隨機(jī)臨床研究主要使用射頻能量和超聲能量[7]。

人體多數(shù)器官同時受交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的雙重支配，但在腎臟仍有爭議。有學(xué)者通過一氧化氮合酶免疫組化標(biāo)記，發(fā)現(xiàn)腎動脈周圍存在副交感神經(jīng)的證據(jù)[8]，但Hering等[9]認(rèn)為使用一氧化氮合酶作為副交感神經(jīng)的特異性和選擇性標(biāo)記物的證據(jù)并不令人信服，因?yàn)槟I神經(jīng)的感覺神經(jīng)元也存在一氧化氮合酶。最近有研究發(fā)現(xiàn)，小鼠有少量膽堿能神經(jīng)支配腎血管和腎盂，推測存在迷走神經(jīng)腦-腎軸參與腎神經(jīng)支配[10]。目前尚無充足的證據(jù)證明人體腎臟受交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的雙重支配，國內(nèi)外傳統(tǒng)生理學(xué)教科書也未認(rèn)可腎臟受副交感神經(jīng)支配[11-12]。另外，即使能證實(shí)腎動脈周圍存在副交感神經(jīng)纖維，由于目前的RDN技術(shù)單點(diǎn)消融一次非選擇性破壞至少一個象限內(nèi)的神經(jīng)纖維（密布上百條[8]），因此，目前RDN術(shù)中要避開副交感神經(jīng)而選擇性破壞交感神經(jīng)很難實(shí)現(xiàn)，但理論上有其合理性，有可能進(jìn)一步提高RDN的療效，是重要的探索方向之一。

2 當(dāng)前RDN治療高血壓的問題與爭議

2.1 主流RDN技術(shù)降壓的有效性

經(jīng)導(dǎo)管射頻RDN于2007年首次開展人體研究，第一代代表產(chǎn)品是美敦力公司（美國）的SYMPLICITY FlexTM，是單電極線型射頻導(dǎo)管。在概念驗(yàn)證SYMPLICITY HTN-1研究及藥物對照SYMPLICITY HTN-2研究中發(fā)現(xiàn)RDN的降壓效果和安全性良好[13-14]。隨后的隨機(jī)假手術(shù)對照SYMPLICITY HTN-3研究再次驗(yàn)證了其安全性，但兩組間降壓療效未達(dá)到顯著性差異[15]，引發(fā)了對該療法有效性的極大爭議，提示有兩方面問題需要解決：（1）需要選擇RDN合適的患者；（2）單電極線型射頻導(dǎo)管阻斷腎神經(jīng)的效能不夠[16-17]。隨后美敦力公司開展的系列臨床研究采用新一代RDN導(dǎo)管Spyral系統(tǒng)（四電極螺旋形）,在未服降壓藥物的輕中度高血壓患者和降壓藥物未控制的高血壓患者中連續(xù)取得三個研究的陽性結(jié)果[18-20]。經(jīng)導(dǎo)管射頻RDN較其他方法RDN研究項(xiàng)目更多，入組患者更多，證據(jù)更充分。我國最近完成的三個隨機(jī)假手術(shù)對照經(jīng)導(dǎo)管射頻RDN治療高血壓臨床研究（Iberis HTN、Netrod HTN、SMART HTN）也采用這類自研設(shè)備，初步報告6個月隨訪均取得陽性結(jié)果，進(jìn)一步增添了經(jīng)導(dǎo)管射頻RDN降壓有效性的證據(jù)。

目前用于臨床研究的經(jīng)導(dǎo)管超聲RDN代表設(shè)備為Paradise系統(tǒng)（ReCor公司，美國）。使用該器械的隨機(jī)假手術(shù)對照的RADIANCE-HTN系列研究目前已完成3個項(xiàng)目，在未服降壓藥物的輕中度高血壓患者和降壓藥物未控制的高血壓患者中2～6個月結(jié)果顯示RDN有顯著降壓優(yōu)勢[21-25]。但這種方法也有陰性結(jié)果的報道，如在日本完成的REQUIRE研究[26]。因此，其療效仍需進(jìn)一步研究予以驗(yàn)證。

至今已在主流醫(yī)學(xué)期刊上公布的RDN隨機(jī)臨床研究結(jié)果顯示，無論經(jīng)導(dǎo)管射頻還是超聲RDN，降壓效果有優(yōu)于假手術(shù)組的趨勢，然而降壓有效性尚存爭議[4,7,27-28]。其一，約1/4～1/3的RDN患者術(shù)后血壓下降不明顯。目前原因尚不明晰，是這部分患者高血壓成因與腎交感神經(jīng)關(guān)聯(lián)度不強(qiáng)，還是腎交感神經(jīng)消融不夠？其二，多項(xiàng)研究匯總分析提示RDN組的24小時動態(tài)血壓降壓幅度較假手術(shù)組多4/2 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）左右。在這樣有限的降壓情況下，RDN是否較規(guī)范藥物降壓治療具有更大性價比是RDN走向臨床應(yīng)用的另一現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)。其三，RDN治療高血壓的基礎(chǔ)研究仍有待夯實(shí)。高血壓病理生理機(jī)制復(fù)雜，腎交感神經(jīng)興奮性在高血壓成因中占比多大？單純通過腎交感神經(jīng)消融是否有把握達(dá)到控制血壓的目的？這些問題尚需深入研究。權(quán)衡RDN治療與藥物治療的利弊，歐洲高血壓學(xué)會（ESH）2023年版高血壓指南推薦RDN作為高血壓患者生活方式改善和藥物治療的輔助治療，而不是替代治療[29]。RDN與降壓藥物在臨床中如何揚(yáng)長避短、合理配合是今后的研究方向之一。

2.2 RDN降壓的持久性和心血管獲益

RDN的期望優(yōu)勢體現(xiàn)在24小時持續(xù)降壓和一次治療長期降壓，避免患者因遺忘服藥或不耐受降壓藥物造成依從性差。已經(jīng)發(fā)表的一些RDN隨機(jī)臨床研究陸續(xù)報道了開盲三年隨訪結(jié)果，顯示RDN的降壓作用可持續(xù)[30-33]。SYMPLICITY全球注冊研究是RDN的真實(shí)世界研究，三年隨訪結(jié)果類似[34]。Sesa-Ashton等[35]報告了66例經(jīng)導(dǎo)管射頻RDN隨訪9年的結(jié)果，也有類似發(fā)現(xiàn)。然而，這些研究的遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果可能受患者年齡增長、生活方式改變、揭盲后治療方式改變和服藥依從性等影響，關(guān)鍵問題是這類長期隨訪研究既無匹配良好的對照組，也無心血管硬終點(diǎn)作比較，結(jié)果解讀要慎重。目前尚無隨機(jī)臨床研究證明RDN產(chǎn)生的血壓下降能否轉(zhuǎn)化為心血管獲益。

腎神經(jīng)再生也是影響RDN遠(yuǎn)期有效性的可能因素，被消融的腎神經(jīng)是否會再生與再支配目前仍無定論。Singh等[36]對高血壓慢性腎臟病綿羊的研究發(fā)現(xiàn)，RDN術(shù)后30個月相較于對照組存在一定的神經(jīng)再生，但不影響降壓效果及腎功能的改善。還有研究觀察豬RDN術(shù)后腎臟組織學(xué)改變，術(shù)后7天時腎皮質(zhì)神經(jīng)軸突密度和去甲腎上腺素水平顯著降低，并在180天時保持抑制狀態(tài)，提示RDN術(shù)后近中期可能難以發(fā)生神經(jīng)功能性再生[37]。目前，尚無確切證據(jù)表明高血壓患者RDN術(shù)后腎神經(jīng)是否會再生，是否對降壓持久性產(chǎn)生影響。

2.3 RDN的安全性

RDN的安全性已進(jìn)行了廣泛研究，不同種類的RDN器械的操作并發(fā)癥發(fā)生率可能有些差異，其中美敦力RDN導(dǎo)管的安全性數(shù)據(jù)最豐富。經(jīng)導(dǎo)管RDN可能的圍術(shù)期并發(fā)癥有血管穿刺部位損傷（血腫、假性動脈瘤、動靜脈瘺和夾層等）、對比劑腎病、腎動脈損傷（狹窄、穿孔、痙攣、閉塞等）。可能的遠(yuǎn)期并發(fā)癥包括繼發(fā)于血管損傷和去腎神經(jīng)的腎動脈狹窄以及腎功能惡化。然而，截至目前，注冊研究、隨機(jī)對照研究、Meta分析均未發(fā)現(xiàn)RDN與假手術(shù)對照比較在圍術(shù)期和后續(xù)隨訪中存在顯著差異。在SYMPLICITY HTN-3研究中，血管穿刺部位損傷發(fā)生率極低，僅0.3%[15]。一項(xiàng)回顧50個RDN臨床研究的Meta分析共統(tǒng)計5 769例RDN患者，其中發(fā)生腎動脈狹窄和夾層的患者僅26例（0.45%），支架置入術(shù)的年總發(fā)生率僅為0.2%，表明RDN后需要臨床干預(yù)的腎動脈狹窄等并發(fā)癥少見[38]。一項(xiàng)納入48個研究，統(tǒng)計2 381例RDN患者的Meta分析[39]以及SYMPLICITY全球注冊研究[34]均未發(fā)現(xiàn)在隨訪期內(nèi)有超出預(yù)期的估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）下降。

2.4 RDN臨床研究的質(zhì)量控制

當(dāng)前RDN臨床研究的質(zhì)量控制仍有爭議：（1）目前大多數(shù)RDN降壓臨床研究主要療效終點(diǎn)是血壓下降值，血壓測量方法對評估血壓的實(shí)際水平有重要影響。血壓受各種因素的影響波動較大，生活方式、作息節(jié)律、藥物依從性等改變都可能作為混雜因素影響研究結(jié)局。診室血壓操作簡便易行，且為目前大多數(shù)指南診斷高血壓的依據(jù)[40]。在早期RDN臨床研究中廣泛應(yīng)用，但其波動較大且可能因“白大衣效應(yīng)”而造成患者診室血壓高于實(shí)際血壓。24小時動態(tài)血壓能更好地反映患者實(shí)際血壓水平，目前被國際公認(rèn)為RDN降壓臨床研究的關(guān)鍵血壓測量方法[41]。家庭血壓測量因無“白大衣效應(yīng)”的影響，且簡便易行，可用于臨床研究中平時血壓監(jiān)測，能更客觀反映患者血壓達(dá)標(biāo)時間占比（TTR）。（2）患者服藥依從性的改變作為混雜因素可顯著影響降壓結(jié)果的評判。為了評估藥物依從性對研究結(jié)果的影響，藥物血/尿檢測、藥物負(fù)荷等指標(biāo)被用于研究設(shè)計中[41]。以上這些質(zhì)量控制指標(biāo)對評估血壓終點(diǎn)是否足夠？是否需要進(jìn)一步引入高血壓靶器官損傷和心血管硬終點(diǎn)作為評估標(biāo)準(zhǔn)？

3 RDN治療高血壓未來探索

3.1 如何選擇RDN的適宜人群

篩選腎交感神經(jīng)興奮性高的高血壓患者是RDN的理論基礎(chǔ)，可能是成功降壓的關(guān)鍵因素。但目前尚無評價患者腎交感神經(jīng)興奮性與高血壓的關(guān)聯(lián)程度的特異性篩選指標(biāo)。臨床上建議用心率、年齡、基線血漿腎素水平、高血壓程度、抗交感藥物試驗(yàn)等評估全身的交感活性，老齡、平均心率慢、動脈順應(yīng)性差、單純收縮期高血壓等患者可能對RDN反應(yīng)差[28,42-43]。RDN術(shù)前和術(shù)中進(jìn)行腎神經(jīng)電刺激觀察即時血壓變化等預(yù)測RDN降壓效果的方法已進(jìn)行過一些研究，但目前尚無明確結(jié)論[44-46]。

患者的RDN治療意愿與醫(yī)學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)效益也應(yīng)予以考慮。有研究指出長期收縮壓下降幅度是患者選擇治療方式時權(quán)衡的最重要因素[47]。一項(xiàng)針對德國高血壓患者的橫斷面調(diào)查表明，高達(dá)38%的患者為避免終身服用降壓藥物而青睞器械降壓治療[48]。一項(xiàng)成本效益研究模擬基線年齡60歲且既往無心血管疾病的難治性高血壓患者的終生心血管事件，估測RDN在這類患者中可能具有成本效益優(yōu)勢[49]。目前，中國醫(yī)師及患者RDN傾向性的橫斷面調(diào)查正在進(jìn)行，不久將公布結(jié)果。

2023年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）高血壓理事會和歐洲經(jīng)皮心血管介入治療協(xié)會（EAPCI）在成人高血壓管理的臨床共識中指出，RDN可能成為成人難治性高血壓的一種治療選擇，也可能用于長期不依從或不耐受降壓藥物的患者，且需醫(yī)患雙方結(jié)合患者心血管事件風(fēng)險、高血壓靶器官損害情況和患者意愿共同決策[43]。2023年ESC/ESH高血壓指南對RDN的推薦級別為Ⅱb，主要用于eGFR>40 ml/（min·1.73 m2）的難治性高血壓患者的第三種治療選擇[29]。

3.2 改良創(chuàng)新RDN器械和消融靶點(diǎn)

提升RDN器械性能的關(guān)鍵在于高效消融腎交感神經(jīng)的同時最大限度減小血管壁損傷。腎交感神經(jīng)沿血管膜四周纏繞分布，且進(jìn)入分支后距內(nèi)膜更淺，因此推測在主干加分支四象限同步消融更有把握破壞更多的腎交感神經(jīng)。美敦力第一代單電極射頻導(dǎo)管不具備四象限同時消融的設(shè)計。第二代導(dǎo)管Spyral采用螺旋形四電極四象限分布設(shè)計，可同步四象限消融腎動脈主干，并可深入直徑3 mm以上分支消融，為后續(xù)射頻RDN設(shè)備的研發(fā)起到了啟發(fā)和引領(lǐng)作用。我國自主研發(fā)兩種多極RDN射頻導(dǎo)管各具創(chuàng)新性：上海魅麗緯葉醫(yī)療科技有限公司的Netrod?星帶網(wǎng)籃六極消融系統(tǒng)和上海百心安生物技術(shù)股份有限公司的Iberis四極環(huán)形消融導(dǎo)管（可經(jīng)橈動脈介入的RDN設(shè)備），已報道在RDN隨機(jī)假手術(shù)對照臨床研究中顯示較好的降壓效果。

血管內(nèi)超聲能量組織穿透可達(dá)8 mm，較射頻能量穿透（<4 mm）更深，且環(huán)形向血管壁四周輻射，理論上在主干就可以阻斷更多腎神經(jīng)且損傷腎動脈壁面積更少。在隨機(jī)臨床研究中雖然超聲能量的Paradise系統(tǒng)已顯示降壓效果優(yōu)于假手術(shù)對照組[21-25]，但降壓幅度并未優(yōu)于射頻能量的美敦力Spyral系統(tǒng)[18-20]。以色列Cardiosonic公司的TIVUSTM系統(tǒng)及其他血管內(nèi)定向超聲RDN設(shè)備尚未見用于隨機(jī)臨床研究。一項(xiàng)三臂隨機(jī)對照研究（RADIOSOUND-HTN研究）比較Spyral系統(tǒng)和Paradise系統(tǒng)RDN的降壓效果，120例難治性高血壓患者按1:1:1隨機(jī)分配至腎動脈主干射頻消融組（n=39）、腎動脈主干加分支射頻消融組（n=39）、腎動脈主干超聲消融組（n=42）。隨機(jī)后3個月時，腎動脈主干加分支射頻消融組和腎動脈主干超聲消融組降壓效果差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但優(yōu)于腎動脈主干射頻消融組[50]。6個月時，腎動脈主干超聲消融組降壓效果仍優(yōu)于腎動脈主干射頻消融組，同時腎動脈主干加分支射頻消融組也展現(xiàn)出降壓優(yōu)勢，但12個月時腎動脈主干超聲消融組與腎動脈主干射頻消融組降壓效果的差異已無統(tǒng)計學(xué)意義[51]。

目前對于各種RDN技術(shù)，包括射頻、超聲、神經(jīng)毒藥物和冷凍技術(shù)等損傷腎神經(jīng)的方法正在進(jìn)一步的臨床研究中，尚缺乏切實(shí)可靠的頭對頭橫向比較研究。

如何在RDN術(shù)中進(jìn)行腎神經(jīng)標(biāo)測、靶向消融并確定消融終點(diǎn)，理論上非常有吸引力，并已進(jìn)行一些嘗試[42,44-45]，但目前仍無可靠方法直接標(biāo)測腎交感神經(jīng)信號與血壓升降的關(guān)系，也無法識別傳出信號與傳入信號，更無辦法標(biāo)測腎交感神經(jīng)的準(zhǔn)確位置[46]。因此，這可能是今后基礎(chǔ)研究的重點(diǎn)。

4 結(jié)語

近十余年來，RDN治療高血壓在積極演進(jìn)中，但仍有一些問題懸而未決。深入挖掘腎交感神經(jīng)興奮度與高血壓發(fā)生的相關(guān)機(jī)制，探究人體腎神經(jīng)的組成、分布與再生機(jī)制，是論證RDN降壓有效性和持久性的基石。在臨床層面，納入合適的患者、規(guī)范患者的治療路徑、尋找合適的圍術(shù)期評價指標(biāo)、創(chuàng)新RDN設(shè)備和手術(shù)方法均可能提高RDN的降壓效果。目前，我們應(yīng)理性看待RDN技術(shù)，期待RDN研究進(jìn)一步突破。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突