182例HIV/A ID S實(shí)施高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的療效評(píng)價(jià)

張乃春，趙鵬，許洪新，閆慧穎，趙敏

182例HIV/A ID S實(shí)施高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的療效評(píng)價(jià)

張乃春，趙鵬，許洪新，閆慧穎，趙敏

目的分析182例HIV/AIDS實(shí)施高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy,HAART）的效果及其影響因素，為進(jìn)一步有效治療提供依據(jù)。方法采用回顧性調(diào)查方法，對(duì)我院接受規(guī)范HAART的182例HIV/AIDS患者的CD4+T淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)和病毒載量進(jìn)行分析。結(jié)果182例中，157例治療后CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，且在治療后前6個(gè)月內(nèi)增加速度最快，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)則較為緩慢。病毒載量在治療后的6個(gè)月內(nèi)下降最快，大部分降至血漿檢測(cè)不到的水平，6個(gè)月后比較穩(wěn)定；但隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，部分患者的病毒載量出現(xiàn)反彈，可能與患者服藥依從性差和病毒耐藥性的出現(xiàn)有關(guān)。治療前后CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。多因素logistic回歸分析表明年齡和病毒載量是影響HAART療效的危險(xiǎn)因素，基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和按時(shí)服藥是保護(hù)因素。結(jié)論HAART能明顯增加CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，降低病毒載量，有效控制機(jī)會(huì)感染，治療效果顯著。影響HAART療效的因素是多方面的，在治療過(guò)程中應(yīng)綜合考慮各種可能影響因素以提高療效，對(duì)符合條件的患者應(yīng)盡早進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。

HIV；獲得性免疫缺陷綜合征；抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，高效；病毒載量

AIDS自從出現(xiàn)以來(lái)就成為威脅全球的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，1996年何大一博士開(kāi)創(chuàng)的“雞尾酒療法”，被正式命名為高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy,HAART）。HAART能有效抑制HIV復(fù)制，并可長(zhǎng)期維持療效，還能使被HIV破壞的人類免疫功能獲得恢復(fù)或部分恢復(fù)，減少機(jī)會(huì)性感染，延緩病程，提高患者的生存質(zhì)量[1-2]?，F(xiàn)將我院愛(ài)心門診接受HAART并隨訪的182例HIV/AIDS患者的情況報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象選取2010—2013年在我院愛(ài)心門診接受正規(guī)HAART的182例HIV/AIDS患者。依據(jù)《艾滋病診療指南》[3]標(biāo)準(zhǔn)，患者均經(jīng)蛋白免疫印跡試驗(yàn)確證為HIV感染，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均＜500個(gè)/mm3且從未接受過(guò)抗病毒治療。治療前告知患者抗病毒治療的意義以及可能存在的不良反應(yīng)，并簽署知情同意書(shū)，進(jìn)行服藥依從性教育。

1.2 方法

1.2.1 治療方案具體治療方案主要有以下幾種：①拉米夫定（LAM）┼齊多夫定（AZT）┼奈韋拉平（NVP）；②LAM┼AZT┼依非韋倫（EFV）；③LAM+替諾福韋酯（TDF）┼NVP；④LAM┼TDF┼EFV；⑤LAM┼司他夫定（d4T）┼NVP；⑥LAM┼d4T┼EFV；⑦LAM┼AZT┼洛匹那韋/利托那韋（LPV/RTV）；⑧LAM┼TDF┼LPV/RTV等。根據(jù)患者自身情況，分別選擇上述方案之一進(jìn)行治療。

1.2.2 療效判定通過(guò)病毒學(xué)指標(biāo)、免疫學(xué)指標(biāo)和臨床癥狀3方面進(jìn)行評(píng)估。治療有效包括以下幾點(diǎn)，①病毒學(xué)指標(biāo)：4周內(nèi)血漿中病毒載量下降＞1個(gè)log值，4～6個(gè)月內(nèi)降至檢測(cè)不到水平（HIV RNA＜50 copies/ml）；②免疫學(xué)指標(biāo)：經(jīng)正規(guī)HAART 3個(gè)月后，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與治療前相比上升30%，或在治療1年后增加了100～150個(gè)/mm3；③臨床癥狀：臨床癥狀的緩解主要依賴于病毒的有效抑制和免疫功能的重建，如治療有效可大大減少機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生，降低病死率，治療無(wú)效指CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)上升＜30%甚至下降至基線以下，病毒載量反跳或反復(fù)出現(xiàn)機(jī)會(huì)性感染甚至死亡[4-5]。

1.2.3 檢測(cè)方法用EDTA真空管采集患者靜脈血2m l，Multitest Imk試劑盒和Trucount管均為美國(guó)BD公司產(chǎn)品，按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。用FACSCantoⅡ流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，HIV RNA載量的測(cè)定采用RT-PCR法（Roche法），＜50 copies/ml即為檢測(cè)不到。

1.2.4 隨訪對(duì)患者進(jìn)行定期隨訪，每3個(gè)月抽取患者外周血，檢測(cè)血常規(guī)、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、病毒載量、肝腎功能、血脂和乳酸等，觀察藥物的不良反應(yīng)?；颊咴趯?shí)施HAART前常規(guī)檢測(cè)血常規(guī)和肝腎功能等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定量資料呈正態(tài)分布，用±s表示，多組間差值的比較用單因素方差分析，組間多重比較用q檢驗(yàn)。組間分類資料率的比較用R×Cχ2檢驗(yàn)，兩兩比較用Scheffe法。療效因素分析用非條件二分類反應(yīng)變量logistic回歸分析。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料2010—2013年我院愛(ài)心門診接受正規(guī)HAART的HIV/AIDS患者共191例。13 d后隨訪1例因肺部感染死亡；5例失訪患者中3例在治療后1個(gè)月、1例治療后4個(gè)月、1例治療后6個(gè)月失訪；3例轉(zhuǎn)出患者中有2例在治療當(dāng)天、1例在治療后2個(gè)月后轉(zhuǎn)出。最終182例納入研究，其中男160例，女22例，年齡18～70（37.84±12.09）歲。182例中性傳播153例（84.1%）［同性95例（52.2%）、異性58例（31.9%）］，血液傳播2例（1.1%），其他途徑2例（1.1%），吸毒1例（0.5%），感染途徑不明24例（13.2%）。見(jiàn)表1。

表1 182例HIV/AIDS患者一般資料Table 1 General data of 182 HIV/AIDS patients

2.2 HAART療程191例治療時(shí)間為1 d～47個(gè)月，其中＜3個(gè)月的患者不納入觀察分析。182例在治療過(guò)程中24例出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，4例因耐藥檢測(cè)陽(yáng)性更換治療方案。

2.3 CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)目前仍存活并堅(jiān)持HAART的182例中，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較治療前升高的為147例（80.8%），較治療前下降的24例（13.2%），治療前后無(wú)變化的11例（6.0%）。治療6個(gè)月后182例CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較治療前增加（103.3±73.8）個(gè)/mm3，治療12個(gè)月后較治療前增加（112.9±36.2）個(gè)/mm3，治療＞12個(gè)月后較治療前增加（185.8±62.6）個(gè)/mm3。各治療時(shí)間段CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著高于治療前，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)升高值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見(jiàn)表2。

2.4 不同治療時(shí)機(jī)對(duì)療效的影響對(duì)所有患者的療效進(jìn)行分析提示，基線CD4+T淋巴淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥200個(gè)/mm3的患者治療效果明顯好于＜200個(gè)/mm3的患者（表3）。

表2 HAART不同時(shí)間段CD4+T淋巴細(xì)胞水平（±s，個(gè)/ mm3）Table 2 CD4+T lym phocyte counts of patients receiving HAART for different treatment duration(±s,/mm3)

表2 HAART不同時(shí)間段CD4+T淋巴細(xì)胞水平（±s，個(gè)/ mm3）Table 2 CD4+T lym phocyte counts of patients receiving HAART for different treatment duration(±s,/mm3)

注：*F=46.624，P=0.000，組間兩兩比較用q檢驗(yàn)，P均＜0.05

治療時(shí)間（月）基線3～6 9～12＞12 n 182 77 59 35 CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)182.4±96.4 259.4±111.5 292.4±103.2 348.6±96.7 CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較治療前增加值*-103.3±73.8 112.9±36.2 185.8±62.6

表3 不同治療時(shí)機(jī)接受HAART的療效(例)Table3 Therapeutic efficacy of HAART atdifferent treatment tim ing(cases)

2.5 病毒載量治療前182例中HIV RNA＜50 copies/ml者0例，50～999 copies/ml為7例（3.8%），1000～10 000 copies/m l為11例（6.0%），＞10 000 copies/ml為164例（90.2%）。HAART 3個(gè)月后病毒載量下降＞2個(gè)log為120例，占檢測(cè)人數(shù)的92.3%（120/130）；6個(gè)月后HIV RNA＜50 copies/m l為138例（75.8%）；12個(gè)月后HIV RNA＜50 copies/ml為141例（77.5%）。將HIV RNA＜50 copies/ml定義為治療有效，則治療6個(gè)月有效率為75.8%，治療12個(gè)月有效率為77.5%。病毒載量＞10 000 copies/ml的構(gòu)成比隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)而降低。

2.6 多因素logistic回歸分析本研究選取可能影響療效的幾種因素進(jìn)行回歸分析：年齡、性別、基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、病毒載量、確診時(shí)間、是否按時(shí)服藥作為自變量X，治療效果為因變量Y，以上結(jié)果的賦值見(jiàn)表4。在選入變量的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05和剔除變量的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.1的標(biāo)準(zhǔn)下，選擇Forward：LR向前逐步法篩出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的自變量進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析。結(jié)果顯示共篩選出4個(gè)對(duì)HAART療效有顯著影響的因素（表5）。其中年齡和病毒載量的標(biāo)準(zhǔn)偏回歸系數(shù)為正值，分別為0.039、0.254；優(yōu)勢(shì)比OR值均＞1，分別為1.265、1.770，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示這2個(gè)因素取值越大，HAART療效越差。在其他影響因素均衡的條件下，年齡增加1個(gè)等級(jí)，療效差的可能性增至1.265倍；病毒載量增加1個(gè)等級(jí)，療效差的可能性增至1.770倍。基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和是否按時(shí)服藥的標(biāo)準(zhǔn)偏回歸系數(shù)為負(fù)值，分別為-0.342、-1.008；優(yōu)勢(shì)比OR值＜1，分別為0.510、0.110，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明這2個(gè)因素取值越小，療效越差。以上結(jié)果提示年齡和病毒載量是影響HAART療效的危險(xiǎn)因素，基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和按時(shí)服藥是保護(hù)因素。

表4 變量賦值表Table 4 Variable assignment

表5 182例HAART療效logistic回歸分析Table 5 Logistic regression analysis of the therapeutic efficacy of HAART in 182 HIV/AIDS patients

2.7 臨床轉(zhuǎn)歸所有隨訪患者經(jīng)正規(guī)HAART后，臨床癥狀均有好轉(zhuǎn)，無(wú)發(fā)熱、腹瀉、惡心和嘔吐等，生活質(zhì)量提高。

2.8 不良反應(yīng)治療期間共25例（次）出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)。12例出現(xiàn)骨髓抑制（包括粒細(xì)胞降低和血色素降低），認(rèn)為與AZT有關(guān)，分別換用TDF和d4T；3例出現(xiàn)惡心和嘔吐等胃腸道癥狀，認(rèn)為與AZT或NVP有關(guān)，換用TDF、EFV和d4T；6例出現(xiàn)NVP相關(guān)皮疹，換用EFV；2例肝功能異常，認(rèn)為與NVP相關(guān)，換用EFV；d4T引起1例外周神經(jīng)炎，換用AZT；EFV引起1例四肢麻木，換用NVP。經(jīng)過(guò)更換治療方案及相應(yīng)的對(duì)癥處理后，上述癥狀減輕或消失。

3 討論

CD4+T淋巴細(xì)胞是HIV主要作用的靶細(xì)胞，HIV進(jìn)入人體后主要侵犯CD4+T淋巴細(xì)胞導(dǎo)致其數(shù)量進(jìn)行性減少、功能降低及免疫系統(tǒng)異常激活[6]。HAART是目前治療AIDS的主要方案，其終極目的是最大限度抑制HIV復(fù)制，并將其維持在血漿檢測(cè)不到水平[7]。臨床上主要通過(guò)檢測(cè)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和病毒載量評(píng)價(jià)HAART的療效[8]。國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道，經(jīng)HAART 2～8周后病毒載量顯著下降，4～6個(gè)月可降至檢測(cè)不到水平，與此同時(shí)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)快速上升[9-12]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)正規(guī)HAART后，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)快速增加，且在治療后前6個(gè)月增加最為明顯，與此同時(shí)病毒載量在治療后迅速下降。此后，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增加及病毒載量下降的速度相對(duì)平緩。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，服藥依從性降低以及耐藥性出現(xiàn)等因素使部分患者病毒載量出現(xiàn)反跳現(xiàn)象。182例經(jīng)HAART后大部分患者CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，病毒載量有效控制在血漿檢測(cè)不到水平，說(shuō)明我們的HAART方案合理、有效，可迅速抑制病毒復(fù)制，減輕病毒對(duì)CD4+T淋巴細(xì)胞的破壞，重建有效的免疫反應(yīng)。

此外，有24例經(jīng)HAART后CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，但大部分患者的病毒載量仍得到有效抑制，我們推測(cè)這可能與治療開(kāi)始時(shí)患者CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)過(guò)低，其體內(nèi)增生儲(chǔ)備耗盡有關(guān)，提示治療時(shí)機(jī)的選擇是影響HARRT療效的重要因素。在選擇開(kāi)始HAART的時(shí)機(jī)方面，本研究顯示，治療前基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)越低，HAART療效越差。綜合考慮患者CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、病毒載量及臨床表現(xiàn)，選擇有利的治療時(shí)機(jī)，盡早開(kāi)始HAART對(duì)預(yù)后非常重要。另外，研究發(fā)現(xiàn)HAART療效還與多種因素有關(guān)，我們選取了年齡、性別、基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、病毒載量、確診時(shí)間和是否按時(shí)服藥等因素進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果提示影響HAART療效的因素是多方面的，其中基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和是否按時(shí)服藥是保護(hù)因素。因此在治療過(guò)程中綜合考慮各種可能影響因素的同時(shí)應(yīng)盡早選擇治療時(shí)機(jī)，以提高HAART療效。

本研究還顯示，HAART的不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制、惡心、嘔吐和皮疹等，因不同治療方案藥物不同，不良反應(yīng)也不同。大部分患者的不良反應(yīng)主要發(fā)生在開(kāi)始治療的6個(gè)月內(nèi)，之后逐漸減輕、消失。HIV/AIDS患者須終生服藥，良好的依從性對(duì)治療效果具有決定性作用，不僅可最大限度抑制病毒復(fù)制，有助于免疫功能重建，而且可減少耐藥性的出現(xiàn)。本組患者依從性較好，隨訪規(guī)律，只有4例出現(xiàn)耐藥。提示密切觀察藥物的不良反應(yīng)，適時(shí)變換治療方案，也有助于提高患者依從性。

總之，經(jīng)過(guò)積極規(guī)范的HAART后，HIV/AIDS患者的免疫功能獲得恢復(fù)或部分恢復(fù)，從而減少機(jī)會(huì)性感染，延緩病程，提高患者的生存質(zhì)量。盡早規(guī)范地開(kāi)始HAART，更有利于免疫重建，減輕癥狀，延長(zhǎng)患者生命；同時(shí)在治療過(guò)程中密切關(guān)注藥物的不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)時(shí)及時(shí)調(diào)整方案。因隨訪時(shí)間的關(guān)系，本文只探討了HAART短期內(nèi)的療效，長(zhǎng)期療效的觀察還須進(jìn)一步追蹤隨訪。

[1]C oet z er M,W estley B,D elong A,et al.Extensive drug resistance in HIV-infected C ambodian children who are undetected as failing first-line antiretroviral therapy by W H O 2010 guidelines［J］.A ID S Res H um Retroviruses,2013,29(7):985-992.

[2]Sturt AS,H alpern MS,Sullivan B,et al.T iming of antiretroviral therapy initiation and its impact on disease progression in perinatal human immunodeficiency virus-1 infection［J］.Pediatr I nfect D is J, 2012,31(1):53-60.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)艾滋病學(xué)組.艾滋病診療指南［J］.中國(guó)臨床感染病雜志，2011，4(6):321-330.

[4]中國(guó)疾病預(yù)防控制中心.艾滋病臨床治療與護(hù)理培訓(xùn)教材［M］.北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2003:89-90.

[5]D ybul M,Fauci AS,Bartlett JG,et al.Guidelines for using antiretroviral agents among HIV-infected adults and adolescents［J］. Ann I ntern Med,2002,137(5 Pt 2):381-433.

[6]張政，王福生.A ID S的免疫重建和免疫治療［J］.傳染病信息，2009，22(6):325-329.

[7]Phillips AN,Lepri A C,Lampe F,etal.W hen should antiretroviral therapy be started for HIV infection?I nterpreting the evidence from observational studies［J］.A ID S,2003,17(13):1863-1869.

[8]楊萱，劉春禮，侯明杰，等.鄭州市HIV/A ID S患者免費(fèi)抗病毒治療的臨床療效評(píng)價(jià)［J］.傳染病信息，2010，23(6):360-362.

[9]蒙江明，張彤.228例A ID S患者高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療效果分析［J］.傳染病信息，2010，23(6):350-352.

[10]姚正林，蘇惠勇，周俊，等.148例A ID S患者抗病毒治療療效分析［J］.傳染病信息，2009，22(6):359-361.

[11]韋秋玲.109例HIV/A ID S病人抗病毒治療臨床觀察［J］.中國(guó)艾滋病性病，2010，16(4):375-378.

[12]W endland T,Furrer H,V erna zz a P L,et al.H AAR T in HIV-infected patients:restoration of antigen-specific CD4 T-cell responses in vitro is correlated with CD4 memory T-cell reconstitution,whereas improvement in delayed type hypersensitivity is related to a decrease in viraemia［J］.A ID S,1999,13(14):1857-1862.

（2014-01-20收稿 2014-05-06修回）

（責(zé)任編委 王永怡 本文編輯 陳玉琪）

Evalution of highly active antiretroviral therapy in 182 patientsw ith HIV/AIDS

ZHANG Nai-chun,ZHAO Peng,XU Hong-xin,YAN Hui-ying,ZHAOMin*
Treatment and Research Center for Infectious Diseases,302 Hospital of PLA,Peking University,Beijing 100039,China
*Corresponding author,E-mail:drzhaomin@sina.com

Objective To evaluate the therapeutic efficacy of highly active antiretroviral therapy(HAART)and its influencing factors in 182 patients with HIV/AIDS,so as to provide the evidence for effective treatment of HIV/AIDS.M ethods All the cases were analyzed retrospectively.CD4+T lymphocyte counts and viral load of 182 patients with HIV/AIDS receiving HAART in our hospital were detected and analyzed.Results Of 182 patients,157 showed an increase in CD4+T lymphocyte counts after starting HAART,and the CD4+T lymphocyte counts increased most rapidly in the first 6 months of HAART,while they increased relatively slowly as time of receiving HAART prolonged.In addition,viral load decreased most rapidly in the first 6 months of HAART,with undetectable level in plasma of the most patients,and it kept relatively stable after 6 months of HAART.However,viral load rebounded in some patients as time of receiving HAART prolonged,probably due to poormedication adherence or occurrence of drug resistance.CD4+T lymphocyte countswere significantly different between pretherapy and post-therapy(P＜0.05).Multivariate logistic regression analysis showed that age and viral load were the risk factors affecting the efficacy of HAART,and baseline CD4+T lymphocyte counts and taking antiviral drugs on time were the protective factors.Conclusions The efficacy of HAART is remarkable in significantly increasing CD4+T lymphocyte counts,reducing viral load,and effectively controlling opportunistic infections.However, there are a variety of factors affecting the efficacy of HAART,so the possible influencing factors should be taken into consideration in the process of treatment,and eligible patients should be given standard HAART as soon as possible.

HIV;acquired immunodeficiency syndrome;antiretroviral therapy,highly active;viral load

R373.51；R512.91

A

1007-8134(2014)06-0350-04

國(guó)家“十二五”科技重大專項(xiàng)（2012ZX10001003）

100039，北京大學(xué)解放軍第三〇二醫(yī)院教學(xué)醫(yī)院感染性疾病診療與研究中心（張乃春、趙鵬、許洪新、閆慧穎、趙敏）

趙敏，E-mail:drzhaomin@sina.com