替羅非班對(duì)冠心病支架術(shù)后行非心臟手術(shù)患者圍手術(shù)期抗栓治療的觀察

吳龍梅，田新利，郭 潔，韓莎莎，張 健，王世宏，李俊峽*

(1北京軍區(qū)總醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100700；2白求恩國際和平醫(yī)院心血管內(nèi)科，石家莊 050082；3邯鄲市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，邯鄲 056000)

目前，介入治療已成為冠心病的主要治療方法之一，藥物洗脫支架(drug-eluting stents，DES)也被廣泛地應(yīng)用于冠心病的治療[1]，但增加了支架血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[2]，因此，指南推薦植入DES后，雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)應(yīng)至少持續(xù)12個(gè)月[3]，但臨床上植入DES后1年內(nèi)如必須行外科手術(shù)，此時(shí)采取何種抗栓策略是醫(yī)師及患者共同關(guān)心的問題[4]。本研究旨在探討GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在非心臟外科手術(shù)圍手術(shù)期中的有效性及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

該研究通過北京軍區(qū)總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選2010年1月至2013年8月冠心病植入DES一年內(nèi)需要服用雙聯(lián)抗血小板藥物、同時(shí)需近期行非心臟手術(shù)的患者，所有入組患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡＞75歲；(2)心功能紐約分級(jí)為NYHA 3、4級(jí)；(3)高血壓未控制；(4)血紅蛋白＜100g/L，血小板＜100×109/L；(5)嚴(yán)重的肝、腎功能不全、嚴(yán)重感染等。

1.2 方法

入選患者隨機(jī)分為低分子肝素組及替羅非班(tirofiban)組，兩組患者均于術(shù)前5d停用雙聯(lián)抗血小板藥物，低分子肝素組用依諾肝素(enoxaparin)1mg/kg，皮下注射，1次/12h，替羅非班組應(yīng)用Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班(欣維寧，武漢遠(yuǎn)大制藥有限公司)0.1μg/(kg·min)持續(xù)泵入，兩組患者均于術(shù)前12h停用肝素或替羅非班，手術(shù)后根據(jù)外科情況，如無明顯出血，可予24～48h后恢復(fù)氯吡格雷、阿司匹林治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 心血管事件 圍術(shù)期及3個(gè)月隨訪期主要心臟不良事件(major adverse cardiac events，MACE)包括任何原因死亡、新近出現(xiàn)心肌梗死或心肌缺血或靶血管重建術(shù)等。次要心血管事件包括心絞痛發(fā)作或因心絞痛入院。

1.3.2 并發(fā)癥發(fā)生情況 出血事件按心臟梗死溶栓TIMI試驗(yàn)協(xié)作組的定義分為主要出血[顱內(nèi)出血或顯著出血征象伴有血紅蛋白(Hb)下降＞50g/L]、次要出血(臨床明顯出血征象且Hb下降30～50g/L)和輕微出血(臨床明顯出血征象且Hb下降＜30g/L)。支架內(nèi)血栓形成定義為冠脈支架植入術(shù)后造影證實(shí)的支架內(nèi)血栓性閉塞且TIMI血流0～l級(jí)。血小板減少癥：血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L；輕度者定義為50×l09～100×l09/L；嚴(yán)重者定義為＜50×109/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS13.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。所有計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床情況

兩組患者臨床特征差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05；表1)。植入支架到手術(shù)的時(shí)間，最短為1周(1人次)，1個(gè)月內(nèi)3人次，1～2個(gè)月8人次，2～3個(gè)月13人次，其他均＞3個(gè)月，最長(zhǎng)的11個(gè)月。肝素組平均(6.4±2.9)個(gè)月，替羅非班組平均(5.9±2.7)個(gè)月，植入支架到手術(shù)的時(shí)間兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 兩組患者預(yù)后情況

兩組患者橋接時(shí)間及手術(shù)方式無明顯區(qū)別，圍術(shù)期兩組患者未發(fā)生心臟事件，肝素組2例發(fā)生牙齦出血，1例發(fā)生鼻出血；替羅非班組1例發(fā)生牙齦出血，1例便潛血陽性，未發(fā)生肝素及替羅非班的藥物不良反應(yīng)，兩組患者圍術(shù)期出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。3個(gè)月隨訪肝素組于術(shù)后2個(gè)月發(fā)生心肌梗死1例，心絞痛再發(fā)2例，替羅非班組心絞痛再發(fā)1例，兩組心臟事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05；表2)。

表1 兩組患者臨床情況Table 1 General clinical characteristics of subjects in two groups

表2 兩組患者外科手術(shù)情況、心血管事件發(fā)生情況比較Table 2 Comparison of surgical situations and cardiovascular events between two groups (n＝24)

3 討論

介入治療是冠心病的常規(guī)治療手段，已有研究證明了DES在冠心病介入治療中的安全性和近、遠(yuǎn)期療效[6]，但與金屬裸支架(bare-metal stent，BMS)相比，DES在更好地防止支架再狹窄的同時(shí)延遲了支架的內(nèi)皮化進(jìn)程[7]，增加了支架血栓形成的整體風(fēng)險(xiǎn)[2]，過早停用DAPT是導(dǎo)致植入DES后支架血栓形成的重要因素[8]。因此，指南[9]強(qiáng)烈建議DES植入患者應(yīng)用雙抗至少1年時(shí)間。但近期植入DES且需要外科手術(shù)治療的患者不斷增多。對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)較小的手術(shù)，如拔牙、常規(guī)皮膚手術(shù)等，可以采用局部有效止血措施，術(shù)前可不停用DAPT[10]；但出血風(fēng)險(xiǎn)較大的手術(shù)，如不停止DAPT，外科手術(shù)出血的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加，停用DAPT，支架內(nèi)血栓發(fā)生率就會(huì)增加，而且手術(shù)期間的高凝狀態(tài)更易促發(fā)血栓形成。此時(shí)多用肝素進(jìn)行橋接，然而肝素并不能充分抗血小板，因此臨床工作中仍會(huì)擔(dān)心圍術(shù)期出現(xiàn)支架內(nèi)血栓的問題。

鹽酸替羅非班是非肽類血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，可競(jìng)爭(zhēng)性地抑制血小板聚集，阻止血栓形成。替羅非班具有起效快、半衰期長(zhǎng)的特點(diǎn)，給藥5min對(duì)血小板的作用達(dá)96%，血漿半衰期2h，停藥后4～10h血小板的活性就可快速逆轉(zhuǎn)，停藥后4h內(nèi)50%的血小板功能均可恢復(fù)，因此適合反復(fù)給藥[11]。其在急性心肌梗死患者的介入治療中有較大的應(yīng)用價(jià)值，可改善預(yù)后而不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[12,13]?！短媪_非班在冠心病抗血小板治療的中國專家共識(shí)》及美國心臟聯(lián)合會(huì)/美國心臟病學(xué)學(xué)會(huì)(AHA/ACC)非心臟手術(shù)圍手術(shù)期心血管評(píng)估和管理均認(rèn)為在接受DAPT的患者，如面臨外科手術(shù)，應(yīng)采取替羅非班“橋接”治療。本研究選擇支架術(shù)后近期擬行外科手術(shù)患者應(yīng)用肝素或替羅非班替代口服DAPT，并于術(shù)前12h停藥，術(shù)后盡早恢復(fù)DAPT，以觀察其臨床有效性及安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者圍術(shù)期及3個(gè)月時(shí)心臟事件發(fā)生率均較低，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者圍術(shù)期出血發(fā)生率差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示替羅非班的有效性及安全性不劣于肝素。

總之，支架術(shù)后行非心臟手術(shù)患者要平衡血栓與出血之間的風(fēng)險(xiǎn)，恰當(dāng)把握抗血小板的強(qiáng)度及時(shí)間，防止血栓形成和術(shù)后出血。原則上應(yīng)考慮疾病種類、部位及手術(shù)緩急等，綜合平衡血栓及出血風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于確需手術(shù)的患者橋接治療是適宜的。既往圍術(shù)期多用低分子肝素替代DAPT，結(jié)合本研究結(jié)果，可以考慮應(yīng)用替羅非班作為橋接治療預(yù)防支架內(nèi)血栓。但是，本研究存在一定的局限性，如隨訪時(shí)間短、觀察例數(shù)少等，替羅非班用于橋接治療是否真正安全、有效，仍然需要進(jìn)一步大規(guī)模的臨床研究。

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