淺析天麻素中間體合成工藝的改進(jìn)技術(shù)

摘 要：文章探討了天麻素的合成工藝，并且改進(jìn)了兩步關(guān)鍵的反應(yīng)：中間體溴代四乙?；咸烟堑暮铣梢约颁宕囊阴；咸烟呛蛯αu基苯甲醛的縮合反應(yīng)。通過對天麻素工藝的改進(jìn)，解決了溴代四乙酰基葡萄糖不易分離、發(fā)粘等問題；在縮合反應(yīng)中，通過嚴(yán)格控制縮合反應(yīng)的反應(yīng)條件，同時(shí)采用雙滴加的方式使反應(yīng)更加充分，減少了雜質(zhì)的生產(chǎn)，大大提高了反應(yīng)的收率。

關(guān)鍵詞：天麻素；溴代四乙?；咸烟牵豢s合反應(yīng)；工藝改進(jìn)

天麻素（gastrodin，Gas）是名貴中藥天麻的有效單體成分[1-2]，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗驚厥、抗癲癇、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞等功能。臨床上現(xiàn)已用于治療神經(jīng)衰弱、肢體麻木、頭痛、眩暈的治療以及癲癇的輔助治療，最近還發(fā)現(xiàn)天麻素對血管性癡呆有療效。

周俊等[3]曾報(bào)道了以無水葡萄糖為原料，經(jīng)過乙酰化、溴代、縮合、硼氫化鉀還原、二次乙?；?、醇解等六步反應(yīng)制得天麻素，但其收率只有24%（對溴代四乙酰葡萄糖計(jì)）。該方法反應(yīng)步驟比較多，而且收率較低。龐其捷等[4]在上述路線的基礎(chǔ)上進(jìn)行了工藝改進(jìn)，用雷尼鎳氫化還原代替了硼氫化鉀還原，簡化了工藝，收率提高到了31.8%。但是仍然用到了液溴等毒性非常大的物質(zhì)，對環(huán)境污染非常嚴(yán)重，且收率仍然較低。

我們同樣以無水葡萄糖為起始原料，制得溴代四乙?；咸烟?，但是溴化時(shí)溴化試劑由液溴換為了三溴化磷，減輕了對生產(chǎn)工人身心的傷害和對環(huán)境的污染破壞。在溴代四乙?；咸烟桥c對羥基苯甲醛縮合時(shí)，溶劑由丙酮換為了三氯甲烷和水，且加入相轉(zhuǎn)移催化劑TBAB，大大縮短了反應(yīng)時(shí)間，并且通過嚴(yán)格控制反應(yīng)體系的溫度、酸堿度提高了反應(yīng)的收率。

1 實(shí)驗(yàn)步驟

1.1 四乙?；咸烟堑暮铣?/p>

于1000mL干凈的三口燒瓶中，加入2.0mol的乙酸酐，2mL高氯酸做催化劑，降溫至10℃以下，分批加入0.4mol的無水葡萄糖，控制最高溫度不超過25℃，大約40分鐘～60分鐘加完，加完后繼續(xù)攪拌3小時(shí)，最高溫度不超過25℃，反應(yīng)結(jié)束，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，乙酰化完成。反應(yīng)液降低溫度到10℃以下，攪拌下，向反應(yīng)瓶中緩慢加入300g純化水，繼續(xù)攪拌20分鐘后有白色結(jié)晶物出現(xiàn)，降低溫度至5℃～10℃，靜置析晶2小時(shí)，待結(jié)晶物全部析出，過濾分離，50℃～60℃下，常壓干燥3～5小時(shí)，稱重得五乙?；咸烟?52g，用于下一步反應(yīng)，收率98%。

1.2 溴代乙?；咸烟堑暮铣?/p>

于1000mL干凈的三口燒瓶中，加入0.4mol五乙?；咸烟牵?00mL三氯甲烷，開啟攪拌，降低溫度至5℃以下，緩慢滴加0.2mol三溴化磷，控制最高溫度不高于25℃，30分鐘～50分鐘滴加完畢，加完后繼續(xù)緩慢滴加0.6mol的純化水，最高溫度不超過25℃，滴加完畢后，室溫下，繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)結(jié)束，先將反應(yīng)體系降溫至10℃以下，然后向反應(yīng)瓶中緩慢加入150mL的純化水，加完后，室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘，靜置分層，分出三氯甲烷層，水層用50g三氯甲烷萃取一次后棄去，合并三氯甲烷層。三氯甲烷層用飽和的NaCO3溶液洗滌至中性，然后用100g飽和食鹽水洗滌一次，然后用100g純化水洗滌一次，最后加入20g的無水硫酸鈉，常溫干燥30～50分鐘，抽濾，濾液即為溴代乙?；咸烟堑娜燃淄槿芤?，檢測含量折純，待下一步反應(yīng)用。收率為90%（以五乙?；咸烟怯?jì)）。

1.3 縮合反應(yīng)

1.3.1 對羥基苯甲醛的氫氧化鈉溶液的配制

于1000ml的燒杯中，先加入225g純化水，攪拌下，緩慢加入25g氫氧化鈉制成10%的氫氧化鈉溶液，冷卻放涼至室溫備用。然后攪拌下分批緩慢加入20g（0.16mol）的對羥基苯甲醛，繼續(xù)攪拌30分鐘后，放冷至室溫，待用。

1.3.2 縮合物的制備

于1000mL干凈的四口燒瓶中，加入三氯甲烷50mL，純化水50mL，相轉(zhuǎn)移催化劑TBAB5g，開啟攪拌，加熱至60℃～65℃，同時(shí)滴加備用好的溴代乙?；咸烟堑娜燃淄槿芤汉团渲坪玫膶αu基苯甲醛的氫氧化鈉溶液，反應(yīng)體系溫度控制在65℃左右，PH值控制在6～7之間。并于3小時(shí)～3.5小時(shí)內(nèi)滴加完畢，滴加完后繼續(xù)保溫反應(yīng)2小時(shí)，TLC檢測反應(yīng)是否完全。反應(yīng)完全后，反應(yīng)液冷卻至室溫，攪拌下加入洗滌用水100mL，繼續(xù)攪拌20分鐘后，靜置分層，分出三氯甲烷層，水層用50g三氯甲烷再次萃取，直到萃取的三氯甲烷層中沒有生成物為止（薄層點(diǎn)板觀察是否有生成物斑點(diǎn)），萃取完全后，合并三氯甲烷層。三氯甲烷層用5%～8%的NaCO3飽和溶液洗滌至中性，然后用100g飽和食鹽水分兩次洗滌，最后用100g純化水洗滌一次。洗滌后的三氯甲烷液再用無水硫酸鈉干燥30～50分鐘，干燥后抽濾，濾去無水硫酸鈉，三氯甲烷液用真空旋轉(zhuǎn)蒸餾儀在35℃～45℃下減壓蒸餾，濃縮至干后，加入100mL無水乙醇，靜置冷凍析晶5小時(shí)。抽濾得4-甲酰苯基四乙酰吡喃葡萄糖甙，烘干得白色結(jié)晶物，總收率62%（對葡萄糖計(jì)），熔點(diǎn)143～145℃。

2 結(jié)果與討論

天麻素中間體溴代四乙?；咸烟鞘且环N很不穩(wěn)定的中間體，易溶于水，丙酮和二氯甲烷等溶劑，具有左旋和右旋兩種構(gòu)型，在水中易發(fā)生水解，見光易分解，合成時(shí)分離困難且容易發(fā)粘，分離后需要低溫避光保存。在天麻素的實(shí)際結(jié)晶過程中，易發(fā)生驟聚現(xiàn)象，成稠膏狀，發(fā)粘，無法與溶劑很好的分離。本實(shí)驗(yàn)通過改變實(shí)驗(yàn)的溴代試劑和后處理方式，解決溴代四乙?；咸烟遣灰追蛛x發(fā)粘等問題。

溴代四乙?；咸烟呛蛯αu基苯甲醛的縮合反應(yīng)收率比較低，且反應(yīng)時(shí)間較長。本實(shí)驗(yàn)通過改變反應(yīng)溶劑、嚴(yán)格控制反應(yīng)條件以及加入相轉(zhuǎn)移催化劑的方式，大大縮短了反應(yīng)時(shí)間且提高了反應(yīng)收率。

參考文獻(xiàn)

[1]馮孝章，等.化學(xué)學(xué)報(bào)，37（3）：175～181，1979.

[2]周俊，等.化學(xué)學(xué)報(bào)，37（3）：183～189，1979.

[3]周俊，等.化學(xué)學(xué)報(bào)，38（2）：162～165，1980.

[4]龐其捷，等.醫(yī)藥工業(yè)，（3）：3～4，1984.

作者簡介：曹靜（1981，11-），女，河南省商丘市，現(xiàn)職稱：助理工程師，學(xué)歷：本科，研究方向：科技創(chuàng)新。