咖啡酸衍生物的合成研究進(jìn)展

劉 偉，韓立亞，畢艷蘭

（河南工業(yè)大學(xué) 糧油食品學(xué)院，河南 鄭州 450001）

0 前言

咖啡酸（caffeic acid，CA，圖1a）化學(xué)名為3，4-二羥基肉桂酸，是一種天然存在的酚酸，廣泛分布在植物界中，如水果、谷物、咖啡、蔬菜等[1-2].近年來，咖啡酸作為一種天然抗氧化劑得到了廣泛的關(guān)注和研究，并應(yīng)用在食品、醫(yī)藥、化妝品等領(lǐng)域中，具有抗氧化[3]、抗腫瘤[4]、抗菌[5]等生物或生理活性.然而咖啡酸在常見溶劑體系中的溶解度和穩(wěn)定性很低，固而限制了它的應(yīng)用.因此，將咖啡酸與一些脂溶性較強(qiáng)的分子相結(jié)合，既可以保持其生物活性，又可以增強(qiáng)其親脂性，從而擴(kuò)大其應(yīng)用范圍[6].咖啡酸和其衍生物的抗氧化機(jī)制是多重的，包括清除游離自由基、金屬離子螯合、對特殊的酶的抑制行為，從而減少游離自由基和脂質(zhì)過氧化物的形成[7-8].因此，它們的抗氧化行為能夠阻止油脂和含油食品的氧化酸敗，以及和疾病相關(guān)的過氧化損害，比如癌癥、糖尿病、冠心病等[9].由此可見，研究咖啡酸及其衍生物對食品等領(lǐng)域有重要的意義.作者綜述了國內(nèi)外合成咖啡酸衍生物的方法，為咖啡酸的研究開發(fā)提供參考.

1 咖啡酸酯類衍生物

1.1 咖啡酸苯乙酯及其類似物

咖啡酸苯乙酯（caffeic acid phenethyl ester，CAPE，圖1b）是蜂膠中的主要活性成分,也是近年來研究的熱點(diǎn)[10],具有抗氧化、抗腫瘤、抗艾滋病、抗炎等多種功效，因而在食品、醫(yī)學(xué)以及其他領(lǐng)域都有廣闊的應(yīng)用前景[11].

圖1 咖啡酸和咖啡酸苯乙酯的結(jié)構(gòu)式

Grunberge 等[12]首次從蜂膠中提取分離得到了咖啡酸苯乙酯.直接催化酯化法是咖啡酸苯乙酯實(shí)現(xiàn)人工合成最先使用的方法.在此基礎(chǔ)上不斷改進(jìn)合成方法，采用不同的催化劑，比如以對甲苯磺酸作催化劑，咖啡酸與苯乙醇回流3～4 d，分離得到咖啡酸苯乙酯，產(chǎn)率為40%[13].另外，以二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）為催化劑，咖啡酸與苯乙醇在室溫下反應(yīng)8 h，分離得到咖啡酸苯乙酯，產(chǎn)率為38%，并合成了14 種衍生物，產(chǎn)率為40%～60%[14].

Bankova[15]用Witting 反應(yīng)合成了CAPE 及其衍生物（圖2），將三苯基膦乙酸醇酯基氯化物和3，4-二取代苯甲醛溶于三氯甲烷和1，4-二氧六環(huán)的混合液中攪拌，加入K2CO3在超聲波作用下室溫反應(yīng)，產(chǎn)率為70%～80%.

圖2 Witting 反應(yīng)合成CAPE 及其衍生物

SON 等[16]用咖啡酸與β-苯基溴乙烷反應(yīng)，具體過程為將咖啡酸和氫氧化鈉溶于六甲基磷酰胺（HMPA）中，攪拌1 h 后，滴加β-苯基溴乙烷和HMPA 混合液，室溫下反應(yīng)，咖啡酸苯乙酯的產(chǎn)率可達(dá)70%.

由于HMPA 價(jià)格較貴，并且有毒，是潛在的致癌物，在后處理的過程中不容易完全除去.因此需要尋找能夠代替HMPA 的溶劑，該溶劑要求無毒，價(jià)格低廉，并且反應(yīng)收率要高.因此，張一丁等[11]以咖啡酸和β-苯基溴乙烷為原料，聚乙二醇（PEG）和水為混合溶劑，磷酸鉀為催化劑，反應(yīng)溫度60 ℃，反應(yīng)48 h 合成咖啡酸苯乙酯，產(chǎn)率達(dá)60%.

Nagaoka 等[17]采用酰氯法合成CAPE 及其衍生物（圖3），產(chǎn)率最高達(dá)76%.

圖3 酰氯法合成CAPE 及其衍生物

這些化學(xué)合成方法已經(jīng)用于咖啡酸酯類衍生物的合成，然而化學(xué)合成方法存在許多問題，比如反應(yīng)選擇性差從而導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生，污染嚴(yán)重，生產(chǎn)成本高[18].和化學(xué)方法相比，酶法合成有反應(yīng)條件溫和，專一性強(qiáng)能夠減少副反應(yīng)的發(fā)生，更好地控制反應(yīng)[19]等優(yōu)勢.在酶催化合成咖啡酸苯乙酯的文獻(xiàn)報(bào)道中，常用異辛烷和叔丁醇做溶劑.Chen 等[20]研究了Novozym 435 催化咖啡酸和苯乙醇在異辛烷體系中合成咖啡酸苯乙酯，反應(yīng)59 h轉(zhuǎn)化率達(dá)到91.7%.而Stevenson 等[21]利用Novozym 435 在叔丁醇體系中催化咖啡酸和苯乙醇酯化反應(yīng)，產(chǎn)率達(dá)40%.

酶催化有機(jī)溶劑體系中合成咖啡酸苯乙酯有許多優(yōu)勢，然而傳統(tǒng)有機(jī)溶劑往往存在易揮發(fā)、毒性大、生物相容性差等缺點(diǎn)，其使用會(huì)給工業(yè)化生產(chǎn)帶來嚴(yán)重的污染.離子液體是完全由離子組成的有機(jī)鹽，熔點(diǎn)低于100 ℃.由于離子液體不易揮發(fā)的熱穩(wěn)定特性，被認(rèn)為是一種“綠色溶劑”[22].和傳統(tǒng)的有機(jī)溶劑應(yīng)用在生物催化反應(yīng)中相比，離子液體能夠溶解極性、非極性的，有機(jī)、無機(jī)和聚合的化合物.離子液體作為反應(yīng)介質(zhì)能夠提高反應(yīng)速度、選擇性和酶的穩(wěn)定性[23-24].離子液體作為反應(yīng)介質(zhì)已廣泛使用在酶催化反應(yīng)中.

Ha 等[25-26]研究了離子液體作為反應(yīng)介質(zhì)對酶催化反應(yīng)的影響，在所用的9 種離子液體中，以[Emim][Tf2N]作為介質(zhì)得到了最高的轉(zhuǎn)化率，反應(yīng)48 h 后轉(zhuǎn)化率達(dá)92%；繼續(xù)優(yōu)化反應(yīng)條件，反應(yīng)60 h 后轉(zhuǎn)化率最高達(dá)96.6%.張磊霞等[27]以咖啡酸甲酯和苯乙醇為原料，Novozym 435 和離子液體[B mim][Tf2N]分別為催化劑和反應(yīng)介質(zhì)，酶促轉(zhuǎn)酯化合成咖啡酸苯乙酯，反應(yīng)24 h 后產(chǎn)率達(dá)66.4%.

1.2 咖啡酸其他酯類衍生物的合成

咖啡酸其他酯類衍生物為咖啡酸與不同碳鏈長度的脂肪醇、維生素C 等酯化合成的酯，從而改變了咖啡酸的親水性，提高了其親油性，擴(kuò)大了其應(yīng)用范圍.

研究發(fā)現(xiàn)，咖啡酸丙酯在其一系列烷基酯中有很高的抗氧化活性.Fiuza 等[28]采用Fischer 酯化，硫酸作催化劑合成了咖啡酸丙酯.Uwai 等[29]通過咖啡酸和亞硫酰氯在1，4-二氧己烷溶液中回流17 h，合成咖啡酸丙酯，產(chǎn)率達(dá)86%.然而強(qiáng)酸催化合成的主要缺點(diǎn)在于環(huán)境污染，并且腐蝕設(shè)備從而增加生產(chǎn)成本.Pang 等[30]通過Novozym 435 催化咖啡酸甲酯和咖啡酸乙酯分別與丙醇反應(yīng)，在[Bmim][CF3SO3]離子液體體系中合成咖啡酸丙酯.試驗(yàn)結(jié)果顯示，以咖啡酸甲酯為原料產(chǎn)率最高，達(dá)82.7%.

Chen 等[31]研究了Novozym 435 催化咖啡酸和辛醇反應(yīng)合成咖啡酸辛酯，反應(yīng)55 h 后轉(zhuǎn)化率達(dá)90.34%.Wang 等[32]以對甲苯磺酸為催化劑，催化咖啡酸和甲醇合成咖啡酸甲酯，并對酯化反應(yīng)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究.結(jié)果表明，反應(yīng)4 h 后產(chǎn)率達(dá)84%，對甲苯磺酸顯示了很高的催化活力.

維生素C 是一種人體必需的水溶性維生素，具有優(yōu)良的抗氧化性，目前廣泛應(yīng)用于食品、醫(yī)藥、化妝品等領(lǐng)域.劉菊香等[33]將咖啡酸和維生素C 兩個(gè)活性結(jié)構(gòu)單元相結(jié)合得到咖啡酸維生素C酯，保持了咖啡酸和維生素C 的抗氧化性能和生理活性，而且在非水體系中的溶解性和穩(wěn)定性均有顯著提高，增加了對自由基的清除能力.在催化劑SO4-2/ZrO2的作用下，以3，4-二羥基苯甲醛、丙二酸和維生素C 為原料合成咖啡酸維生素C 酯，產(chǎn)率達(dá)85.1%.

2 咖啡酸酰胺類衍生物

Rajan 等[34]研究了咖啡酸與胺類化合物在卡特縮合劑（BOP）的作用下生成咖啡酸酰胺類衍生物（圖4）.具體過程為咖啡酸溶解在三甲基甲酰胺和三乙胺混合液中，將此溶液在冰水浴中冷卻，加入不同的胺基化合物，最后加入溶解在二氯甲烷中的BOP，反應(yīng)混合物先在0 ℃下攪拌30 min，之后在室溫下攪拌2 h.通過脂質(zhì)過氧化試驗(yàn)來評價(jià)其抗氧化性能，結(jié)果表明咖啡酸酰胺是一類非常有潛力的抗氧化劑.

圖4 BOP 縮合合成咖啡酸酰胺類衍生物

Son 等[35]采用同樣的方法合成了咖啡酸酰胺類衍生物，結(jié)構(gòu)式如圖5 所示，產(chǎn)率分別為76%、45%、57%、45%，并評價(jià)了該類物質(zhì)的DPPH 自由基清除活力和抗氧化活力.結(jié)果顯示，咖啡酸酰胺類衍生物都顯示出很強(qiáng)的抗氧化活力和清除DPPH 自由基能力.

圖5 咖啡酸酰胺類衍生物結(jié)構(gòu)式

Yoo 等[36]合成了一系列咖啡酸酰胺類衍生物（圖6），首先通過EDC、BtOH 作用使苯烯丙基酸與羥基胺耦合成酰胺，再經(jīng)過Dess-Martin 氧化劑作用合成咖啡酸酰胺類衍生物，并通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該系列化合物有較強(qiáng)的抗氧化性、DPPH 自由基清除超氧陰離子自由基和抑制脂質(zhì)過氧化作用.

圖6 合成咖啡酸酰胺類衍生物

3 咖啡酸二聚物

咖啡酸多肽的衍生物有較高的抗氧化活力，根據(jù)所結(jié)合氨基酸的類型和序列的不同而有所不同[37-41].肽核酸（peptide nucleic acids，PNA）是一類以多肽骨架取代糖磷酸主鏈的DNA 類似物，不帶負(fù)電荷，與DNA 之間不存在靜電斥力，因而結(jié)合的穩(wěn)定性和特異性都大為提高.由于肽核酸的物理、化學(xué)和生物的特性，其在化學(xué)和生物領(lǐng)域已經(jīng)得到了廣泛的關(guān)注.Gaglione 等[42]將咖啡酸和肽核酸結(jié)合，合成PNA-CA 酰胺衍生物，并證實(shí)了結(jié)合到咖啡酸上的含鳥嘌呤的PNA 二聚物根據(jù)核酸堿基的組成和序列顯示不同的生物活性.

4 咖啡酰奎寧酸類衍生物

咖啡?？鼘幩犷愌苌锸且活愑煽鼘幩崤c數(shù)目不等的咖啡酸通過酯化反應(yīng)縮合而成的酚酸類天然成分，廣泛存在于植物界中[43]，包括單咖啡?？鼘幩?、二咖啡?？鼘幩?、三咖啡?？鼘幩岬?綠原酸（Chlorogenic acid，圖7）是其中一種重要的代表性物質(zhì)，是一種重要的生物活性物質(zhì)，具有抗氧化、清除自由基[44]、抗菌消炎、抗病毒、降糖、降脂等多種生物活性，其抗氧化能力要強(qiáng)于咖啡酸、對羥基苯甲酸、阿魏酸、丁香酸、丁基羥基茴香醚（BHA）和生育酚，與丁基羥基甲苯（BHT）抗氧化能力相當(dāng).目前，綠原酸主要是通過從植物中提取分離得到，綠原酸是植物中的葡萄糖經(jīng)過一系列的酶促反應(yīng)生物合成得到的，葡萄糖在酶的催化下轉(zhuǎn)化成莽草酸，后者再轉(zhuǎn)化成苯丙氨酸，最后經(jīng)合成酶的作用得到綠原酸.但從植物中提取分離存在很大的局限性，因此經(jīng)過合成反應(yīng)，生成所需要的目標(biāo)產(chǎn)物成為研究的熱點(diǎn).Sefkow 等[45]首次以奎尼酸起始的4 步化學(xué)反應(yīng)合成了綠原酸，總產(chǎn)率達(dá)到65%.Ma 等[46]合成出大量的綠原酸的類似物和衍生物，其中安奈德綠原酸（acetonides of chlorogenic acid）顯示出超強(qiáng)的抗HIV 活性，而另一些衍生物則表現(xiàn)出超強(qiáng)的抗氧化活性.在先前研究的基礎(chǔ)上，為了獲得具有更高生物活力的咖啡酸的類似物和衍生物，Ma 等[47]利用保護(hù)的綠原酸或其類似物與辛氧基苯胺（octyloxyaniline）和選擇的氨基酸偶聯(lián)，合成出其他綠原酸類似物或衍生物.

5 結(jié)束語

圖7 綠原酸的結(jié)構(gòu)式

咖啡酸作為一種天然抗氧化劑，具有多種生物活性，然而其在疏水介質(zhì)中的溶解性和穩(wěn)定性限制了它的使用，咖啡酸衍生物解決了這一問題，并成為近年來研究開發(fā)的熱點(diǎn).酶催化合成咖啡酸衍生物反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)選擇性高，副反應(yīng)少，相比化學(xué)合成有著明顯的優(yōu)勢，但要應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)中，如何解決使酶循環(huán)利用，從而減少生產(chǎn)成本，是未來研究的一個(gè)方向.相信隨著科研工作的深入，咖啡酸衍生物的種類將更加多樣，對生物活性的研究將更加深入，其應(yīng)用前景也將更加廣闊.

［1］Rao C V，Desai D，Kaul B，et al.Effect of caffeic acid esters on carcinogen-induced mutagenicity and human colon adenocarcinoma cell growth［J］.Chemico -biological，Interactions，1992，84（3）:277-290.

［2］Yang S Y，Hong C O，Lee G P，et al.The hepatoprotection of caffeic acid and rosmarinic acid，major compounds of Perilla frutescens，against t -BHP -induced oxidative liver damage［J］.Food and Chemical Toxicology，2013，55:92-99.

［3］Gül?in I.Antioxidant activity of caffeic acid（3，4-dihydroxycinnamic acid）［J］.Toxicology，2006，217（2）:213-220.

［4］Cárdenas M，Marder M，Blank V C，et al.Antitumor activity of some natural flavonoids and synthetic derivatives on various human and murine cancer cell lines［J］.Bioorganic &Medicinal Chemistry，2006，14（9）:2966-2971.

［5］Kartal M，Yildiz S，Kaya S，et al.Antimicrobial activity of propolis samples from two different regions of Anatolia［J］.Journal of Ethnopharmacology，2003，86（1）:69-73.

［6］宋范范，孫尚德，秦飛，等.脂溶性阿魏酸衍生物合成研究進(jìn)展［J］.糧食與油脂，2012（9）:10-12.

［7］Sugiura M，Naito Y，Yamaura Y，et al.Inhibitory activities and inhibition specificities of caffeic acid derivatives and related compounds toward 5-lipoxygenase［J］.Chemical &Pharmaceutical Bulletin，1989，37（4）:1039-1043.

［8］Michaluart P，Masferrer J L，Carothers A M，et al.Inhibitory effects of caffeic acid phenethyl ester on the activity and expression of cyclooxygenase-2 in human oral epithelial cells and in a rat model of inflammation［J］.Cancer Research，1999，59（10）:2347-2352.

［9］Son S，Lewis B A.Free radical scavenging and antioxidative activity of caffeic acid amide and ester analogues:structure-activity relationship［J］.Journal of Agricultural and Food Chemistry，2002，50（3）:468-472.

［10］張翠平，王凱，胡福良.蜂膠中的酚酸類化合物［J］.中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2013，30（1）:102-105.

［11］張一丁，程志堅(jiān)，葉姍，等.咖啡酸苯乙酯的合成［J］.江西化工，2012（1）:65-68.

［12］Grunberger D，Banerjee R，Eisinger K，et al.Preferential cytotoxicity on tumor cells by caffeic acid phenethyl ester isolated from propolis［J］.Experientia，1988，44（3）:230-232.

［13］Nakanishi K，Oltz E M，Grunberger D.Caffeic acid esters and methods of producing and using same:US，5008441［P］.1991-04-16.

［14］Chen J H，Shao Y，Huang M T，et al.Inhibitory effect of caffeic acid phenethyl ester on human leukemia HL -60 cells［J］.Cancer Letters，1996，108（2）:211-214.

［15］Bankova V S.Synthesis of natural esters of substituted cinnamic acids［J］.Journal of Natural Products，1990，53（4）:821-824.

［16］Son S，Lobkowsky E B，Lewis B A.Caffeic acid phenethyl ester（CAPE）:synthesis and X-ray crystallographic analysis［J］.Chemical and Pharmaceutical Pulletin，2001，49（2）:236-238.

［17］Nagaoka T，Banskota A H，Tezuka Y，et al.Selective antiproliferative activity of caffeic acid phenethyl ester analogues on highly liver-metastatic murine colon 26-L5 carcinoma cell line［J］.Bioorganic &Medicinal Chemistry，2002，10（10）:3351-3359.

［18］Zhang D H，Bai S，Ren M Y，et al.Optimization of lipase-catalyzed enantioselective esterification of（±）-menthol in ionic liquid［J］.Food Chemistry，2008，109（1）:72-80.

［19］Kumar A，Kanwar S S.Synthesis of ethyl ferulate in organic medium using celite-immobilized lipase［J］.Bioresource Technology，2011，102（3）:2162-2167.

［20］Chen H C，Ju H Y，Twu Y K，et al.Optimized enzymatic synthesis of caffeic acid phenethyl ester by RSM［J］.New Biotechnology，2010，27（1）:89-93.

［21］Stevenson D E，Parkar S G，Zhang J，et al.Combinatorial enzymic synthesis for functional testing of phenolic acid esters catalysed by Candida antarcticaipase B（Novozym 435）［J］.Enzyme and Microbial Technology，2007，40（5）:1078-1086.

［22］Parvulescu V I，Hardacre C.Catalysis in ionic liquids［J］.Chemical Reviews，2007，107（6）:2615-2665.

［23］Ha S H，Lee S H，Dang D T，et al.Enhanced stability of Candida antarctica lipase B in ionic liquids［J］.Korean Journal of Chemical Engineering，2008，25（2）:291-294.

［24］Van Rantwijk F，Sheldon R A.Biocatalysis in ionic liquids［J］.Chemical Reviews，2007，107（6）:2757-2785.

［25］Ha S H，Van Anh T，Lee S H，et al.Effect of ionic liquids on enzymatic synthesis of caffeic acid phenethyl ester［J］.Bioprocess and Hiosystems Engineering，2012，35（1-2）:235-240.

［26］Ha S H，Van Anh T，Koo Y M.Optimization of lipase-catalyzed synthesis of caffeic acid phenethyl ester in ionic liquids by response surface methodology［J］.Bioprocess and Biosystems Engineering，2013，36（6）:799-807.

［27］張磊霞，王俊，顧雙雙，等.離子液體中酶促轉(zhuǎn)酯化合成咖啡酸苯乙酯的新工藝［J］.江蘇科技大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2013，27（3）:295-299.

［28］Fiuza S M，Gomes C，Teixeira L J，et al.Phenolic acid derivatives with potential antican -cer properties a structure activity relationship study.Part 1:Methyl，propyl and octyl esters of caffeic and gallic acids［J］.Bioorganic &Medicinal Chemistry，2004，12（13）:3581-3589.

［29］Uwai K，Osanai Y，Imaizumi T，et al.Inhibitory effect of the alkyl side chain of caffeic acid analogues on lipopolysaccharide-induced nitric oxide production in RAW264.7 macrophages［J］.Bioorganic &Medicinal Chemistry，2008，16（16）:7795-7803.

［30］Pang N，Gu S S，Wang J，et al.A novel chemoenzymatic synthesis of propyl caffeate using lipase -catalyzed transesterification in ionic liquid［J］.Bioresource Technology，2013,139:337-342.

［31］Chen H C，Twu Y K，Chang C J，et al.Optimized synthesis of lipase-catalyzed octyl caffeate by Novozym 435［J］.Industrial Crops and Products，2010，32（3）:522-526.

［32］Wang J，Pang N，Gu S S，et al.A study of the esterification of caffeic acid with methanol using p-toluenesulfonic acid as a catalyst［J］.Journal of the Serbian Chemical Society，2013，78（7）:1023 -1034.

［33］劉菊香，范廣璞，劉長春.咖啡酸維生素C酯的合成，抑菌活性和抗氧化性研究［J］.食品工業(yè)科技，2012，33（19）:218-221.

［34］Rajan P，Vedernikova I，Cos P，et al.Synthesis and evaluation of caffeic acid amides as antioxidants ［J］.Bioorganic &Medicinal Chemistry Lett-ers，2001，11（2）:215-217.

［35］Son S，Lewis B A.Free radical scavenging and antioxidative activity of caffeic acid amide and ester analogues:structure-activity relationship［J］.Journal of Agricultural and Food Chemistry，2002，50（3）:468-472.

［36］Yoo Y J，Nam D H，Jung S Y，et al.Synthesis of cinnamoyl ketoamides as hybrid structures of antioxidants and calpain inhibitors［J］.Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters，2011，21（10）:2850-2854.

［37］Spasova M，Kortenska-Kancheva V，Totseva I，et al.Synthesis of cinnamoyl and hydroxycinnamoyl amino acid conjugates and evaluation of their antioxidant activity［J］.Journal of Peptide Science，2006，12（5）:369-375.

［38］Spasova M，Ivanova G，Weber H，et al.Amides of Substituted cinnamic acids with aliphatic monoamines and their antioxidative potential［J］.Oxidation Communications，2007，30（4）:803-813.

［39］Kwak S Y，Seo H S，Lee Y S.Synergistic antioxidative activities of hydroxycinnamoyl-peptides［J］.Journal of Peptide Science，2009，15（10）:634-641.

［40］Seo H S，Kwak S Y，Lee Y S.Antioxidative activities of histidine containing caffeic aciddipeptides［J］.Bioorganic &Medicinal Chemistry letters，2010，20（14）:4266-4272.

［41］Kwak S Y，Lee S，Choi H R，et al.Dual effects of caffeoyl-amino acidyl-hydroxamic acid as an antioxidant and depigmenting agent［J］.Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters，2011，21（18）:5155-5158.

［42］Gaglione M，Malgieri G，Pacifico S，et al.Synthesis and Biological Properties of Caffeic Acid-PNA Dimers Containing Guanine［J］.Molecules，2013，18（8）:9147-9162.

［43］張亞梅，劉梅，黃潔.咖啡?？鼘幩犷惢衔锏暮铣蛇M(jìn)展［J］.江西中醫(yī)藥，2012,43（8）:77-80.

［44］陳紹華，王亞琴，羅立新.天然產(chǎn)物綠原酸的研究進(jìn)展［J］.食品科技，2008（2）：195-199.

［45］Sefkow M.First efficient synthesis of chlorogenic acid［J］.European Journal of Organic Chemistry，2001（6）:1137-1141.

［46］Ma C M，Kully M，Khan J K，et al.Synthesis of chlorogenic acid derivatives with promising antifungal activity［J］.Bioorganic &Medicinal Chemistry，2007，15（21）:6830-6833.

［47］Ma C M，Kawahata T，Hattori M，et al.Synthesis，anti-HIV and anti-oxidant activities of caffeoyl 5，6 -anhydroquinic acid derivatives［J］.Bioorganic &Medicinal Chemistry，2010，18（2）:863-869.