甲氨喋呤單用及與其他化療藥物聯(lián)合治療原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的療效比較

樊 妮 陳波斌 朱 晨 許小平林之光 馬 燕 張 晶

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院血液科 上海 200040)

甲氨喋呤單用及與其他化療藥物聯(lián)合治療原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的療效比較

樊 妮 陳波斌 朱 晨 許小平△林之光 馬 燕 張 晶

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院血液科 上海 200040)

目的比較伊達(dá)比星(idarubicin,IDA)、替尼泊苷(teniposide,Vm26)、利妥昔單抗(rituximab,R)分別聯(lián)合甲氨喋呤(methotrexate,MTX)及單用MTX作為一線化療方案治療原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的療效。方法對2007年1月至2012年12月的原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者進(jìn)行回顧性研究,共納入68例的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma of central nervous system,CNS DLBCL)患者,收集人口學(xué)資料和臨床資料。使用χ2檢驗、Kaplan-Meier法等統(tǒng)計學(xué)方法,比較MTX單用及分別聯(lián)合IDA、Vm26或R 4個治療組的緩解率、總體反應(yīng)率、無失敗生存期等預(yù)后指標(biāo)。結(jié)果單用MTX組共20例患者,4次化療后,7例達(dá)到了完全緩解(complete response,CR),4例部分緩解(partial response,PR),無失敗生存期(failurefree survival,FFS)為15個月。MTX+IDA組共22例患者,15例達(dá)到CR,2例PR,FFS為30個月。MTX+ Vm26組共20例患者,10例CR,7例PR,FFS為20個月。MTX+R組共6例患者,4例CR。FFS為12個月。結(jié)論MTX+IDA治療CNS DLBCL患者療效明顯優(yōu)于單用MTX。

原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤； 伊達(dá)比星(IDA)； 替尼泊苷(Vm26)； 利妥昔單抗(R)； 甲氨喋呤(MTX)； 聯(lián)合化療； 預(yù)后

原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma,PCNSL)是一種罕見的特殊類型的結(jié)外非霍奇金淋巴瘤,其病變局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和眼內(nèi),僅占全部顱內(nèi)腫瘤的2%～3%,占全部非霍奇金淋巴瘤的1%不到［1］。其中90%為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma of central nervous system,CNS DLBCL),10%為Burkitt淋巴瘤、淋巴母細(xì)胞性、T細(xì)胞淋巴瘤等類型［2］。2008年WHO造血與淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)將原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的CNS DLBCL定義為病變局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的淋巴瘤,其發(fā)生部位包括腦實(shí)質(zhì)、脊髓、眼和顱神經(jīng)［1］。HIV感染者發(fā)生PCNSL的機(jī)會明顯增加,但是此類患者的臨床特征及預(yù)后與免疫功能正常的CNS DLBCL患者有明顯差別［3］,因此目前的定義中其已被排除在CNS DLBCL之外。所有腫瘤細(xì)胞表達(dá)B細(xì)胞標(biāo)記物(CD20,CD22,CD79a),約90%表達(dá)MUM1,60%～80%表達(dá)BCL-6［1］,提示CNS DLBCL來源于一種獨(dú)特的活化B細(xì)胞(activated B-cell-like,ABC)［4］。與系統(tǒng)性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(systemic DLBCL)相比,CNS DLBCL預(yù)后更差,因此化療方案的選擇至關(guān)重要。目前公認(rèn)的治療初發(fā)CNS DLBCL患者的一線方案是以大劑量甲氨喋呤(methotrexate,MTX)為基礎(chǔ)方案,可分別聯(lián)合多種化療藥物,包括阿糖胞苷(cytarabine,ara-C)、伊

達(dá)吡星(idarubicin,IDA)、替尼泊苷(teniposide, Vm26)、利妥昔單抗(rituximab,R)、替莫唑胺等。聯(lián)合藥物的選擇常參照：(1)對血腦屏障(bloodbrain barrier,BBB)的滲透力。(2)對系統(tǒng)性淋巴瘤的療效。已有研究表明MTX聯(lián)合R、替莫唑胺的方案可以改善CNS DLBCL的預(yù)后［5］。另有Vm26、IDA等藥物已在臨床廣泛使用,且在CNS DLBCL治療中有一定的療效,但還未見關(guān)于評價MTX聯(lián)合Vm26或IDA療效的研究報道［2,6］。

本研究將IDA、Vm26和R分別聯(lián)合MTX作為一線化療方案治療初發(fā)CNS DLBCL,與公認(rèn)的單用MTX治療的化療方案進(jìn)行比較,評價不同化療方案的療效。

資料和方法

患者資料收集2007年1月1日至2012年12月31日期間復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院血液科診治的初發(fā)CNS DLBCL患者資料,共68例患者符合本研究的入組標(biāo)準(zhǔn)。入組標(biāo)準(zhǔn)為：(1)上述期間初次確診為CNS DLBCL。(2)HIV陰性,且明確無其他免疫功能缺陷疾病。(3)有明確的組織學(xué)、細(xì)胞學(xué)病理和免疫酶標(biāo)證據(jù)。(4)其所用化療方案符合研究的目標(biāo)方案,且至少完成4個以上療程。(5)化療前未接受放射治療(radiation therapy,RT),包括全顱放療(whole brain radiation therapy,WBRT)和伽瑪?shù)吨委?。病理?biāo)本均由手術(shù)或立體定位穿刺活檢術(shù)獲取。所有患者在確診前及化療后,均有影像學(xué)檢查隨訪顱內(nèi)病灶變化,包括PET-CT、增強(qiáng)MRI和/或CT。所有資料通過Epidata軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入,并生成數(shù)據(jù)庫。

所有患者均依據(jù)2008年WHO血液和淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷［1］。2007年至2008年的初發(fā)患者則依據(jù)該分類標(biāo)準(zhǔn)重新進(jìn)行診斷,確認(rèn)為CNS DLBCL,無其他類型顱內(nèi)淋巴瘤。

分組和化療方案68例患者按照所采用的化療方案分成4組。第1組20例患者,接受MTX單藥化療(經(jīng)靜脈給藥的平均劑量：MTX 1.7 g/m2)；第2組22例患者,接受MTX聯(lián)合IDA化療方案(經(jīng)靜脈給藥的平均劑量：MTX 2.0 g/m2,IDA 8.6 mg/m2)；第3組20例患者,接受MTX聯(lián)合Vm26化療方案(經(jīng)靜脈給藥的平均劑量：MTX 2.2 g/ m2,Vm26 82.9 mg/m2)；第4組6例患者(經(jīng)靜脈給藥的平均劑量：MTX 1.7 g/m2,R 344 mg/m2)。

療效評價參考國際原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤合作組(International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group,IPCG)的PCNSL治療反應(yīng)評價共識標(biāo)準(zhǔn)［7］,包括完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response,PR)、病情進(jìn)展(progressive disease,PD)和病情穩(wěn)定(stable disease,SD)?？傮w反應(yīng)(overall response,OR)包含CR和PR。

所有患者于我科至少完成4個以上化療療程。之后達(dá)到CR的患者繼續(xù)原方案鞏固治療4個療程。PR患者繼續(xù)原方案化療,出現(xiàn)病情進(jìn)展則接受放療或更換化療方案；4次化療后病情穩(wěn)定及進(jìn)展患者則采用放療進(jìn)一步治療。

統(tǒng)計學(xué)方法各組的緩解率比較采用χ2檢驗?；颊叩哪挲g和放療劑量使用Kruskal-Wallis檢驗。MTX劑量使用Fisher檢驗。無失敗生存期(failure-free survival,FFS)是治療第1天到疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)、死亡或隨訪截止日期的時間。單因素分析使用Log-Rank檢驗,生存分析使用Kaplan-Meier法。

結(jié) 果

患者特征68例患者中位隨訪時間為20個月。隨訪截止日期為2012年12月31日。有3例患者由于聯(lián)系方式變更而失訪,其中MTX+IDA組2例,MTX+R組1例。

68例患者的中位年齡是54歲(23～74歲)。44例(64.7%)患者ECOG評分＞1。所有患者均接受血清LDH化驗,其中有30例(44.1%)患者的血清LDH水平升高。在36例接受了腰椎穿刺術(shù)的患者中,4例(11.1%)患者的腦脊液中發(fā)現(xiàn)淋巴瘤細(xì)胞；腦脊液中蛋白含量升高的比例高達(dá)100%(36/36)。37例(54.4%)患者有腦深部區(qū)域受累(即包括基底節(jié)、胼胝體、側(cè)腦室旁、腦干和/或小腦)。26例(38.2%)患者有多發(fā)的顱內(nèi)淋巴瘤病灶,42例(61.8%)患者為單一病灶(表1)。

根據(jù)國際結(jié)外淋巴瘤研究組(International Extranodal Lymphoma Study Group,IELSG)的研究,對PCNSL的預(yù)后預(yù)測有5個獨(dú)立的影響因子：年齡、ECOG評分、血清LDH水平、腦脊液蛋白含量、腦深部區(qū)域受累［8］。本研究進(jìn)一步比較這些因素對預(yù)后的影響(表2)。36例患者接受腦脊液檢查,腦脊液蛋白含量均超過正常。其余4項間比較, P值均大于0.05。因此,這些因素在研究組間的分布相同,對各組的預(yù)后影響沒有差別。

MTX劑量比較MTX劑量差異可影響患者預(yù)后。本研究中不同MTX劑量在4個治療組的分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05,表3)。

治療結(jié)果65例患者(3名患者失訪)中位FFS為20個月(95%CI：14.18-25.82),生存曲線如圖1所示。

各組的治療結(jié)果如表4所示。4次化療后,單用MTX組共20例患者,7例達(dá)到CR,4例PR,隨訪中有4例復(fù)發(fā)。MTX+IDA組共22例患者,15例CR,2例PR,6例復(fù)發(fā)。MTX+Vm26組共20例患者,10例CR,7例PR,5例復(fù)發(fā)。MTX+R組共6例患者,4例CR,1例復(fù)發(fā)。

進(jìn)一步分析各組FFS,結(jié)果見圖2。MTX+ IDA組較單用MTX組生存曲線有明顯上升。MTX+Vm26組較單用MTX組生存期略有上升。MTX+R組曲線無明顯升高。進(jìn)一步將MTX+ IDA組、MTX+Vm26組、MTX+R組分別與單用MTX組進(jìn)行比較,結(jié)果如表5所示。

放療對預(yù)后的影響分析由于放療可能影響化療方案的療效,因此進(jìn)一步比較化療后接受放療的患者療效是否存在差異(圖3)。共17例患者(單用MTX組7人；MTX+IDA組5人；MTX+Vm26組4人；MTX+R組1人)于外院接受了放療,其方式均為WBRT,中位劑量為45 Gy(30～50 Gy)。采用Kruskal-Wallis檢驗比較患者的WBRT劑量,結(jié)果提示放療劑量在4組間的分布相似,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.819)。

本研究使用Log-Rank檢驗將WBRT與FFS展開單因素分析,研究放療對于患者預(yù)后的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)WBRT對FFS無顯著影響(P=0.092,圖3)。

討 論

本研究中,65例患者中位FFS為20個月。MTX+IDA組中位FFS為30個月,明顯優(yōu)于單用MTX組的15個月(P=0.048)；MTX+Vm26組FFS為20個月,較單用MTX組無明顯改善(P= 0.083)?？梢奙TX聯(lián)合IDA的化療方案可取得較好的療效。

根據(jù)International Extranodal Lymphoma Study Group(IELSG)的研究,對PCNSL的預(yù)后預(yù)測有5個獨(dú)立的影響因子：年齡、ECOG評分、血清LDH水平、腦脊液蛋白含量、腦深部區(qū)域受累［8］。年齡和ECOG評分是公認(rèn)的影響因素［8-11］。年齡＞60歲, ECOG評分＞1,患者的預(yù)后明顯更差。血清LDH水平升高,不僅在系統(tǒng)性淋巴瘤患者中影響預(yù)后,也是PCNSL預(yù)后不良的重要指標(biāo)。根據(jù)Ferreri等［8］的研究結(jié)果,腦脊液蛋白含量升高的截點(diǎn)值：＜60歲為45mg/d L,≥60歲為60mg/d L。腦脊液蛋白含量升高的患者預(yù)后更差。同樣,腦深部區(qū)域受累的患者預(yù)后比未受累者更差。該5項因子對于PCNSL的預(yù)后有重要影響。因此作為PCNSL的主要類型CNS DLBCL沿用相應(yīng)臨床指標(biāo),我們對各組就此進(jìn)行了比較,結(jié)果P值均大于0.05,各組間在這些影響預(yù)后的因素方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

WBRT曾是治療CNS DLBCL的有效手段,但由于顯著的復(fù)發(fā)率和神經(jīng)毒性［12-14］,目前推薦用于難治性、復(fù)發(fā)或不能耐受化療的CNS DLBCL患者［2］。本研究的31例患者所接受的WBRT劑量相似(P=0.819),且對患者預(yù)后無明顯影響(P= 0.092),排除了放療對本研究結(jié)果的干擾。

MTX是治療CNS DLBCL的首選藥物,以MTX為基礎(chǔ)的化療方案已經(jīng)得到廣泛的認(rèn)可和使用。有報道認(rèn)為MTX治療CNS DLBCL的有效劑量為≥3 g/m2［15］。但化療的不良反應(yīng)也隨著MTX劑量的增加而增加,尤其是神經(jīng)系統(tǒng)毒性最為顯著(最常見的是腦白質(zhì)病變)［16-18］。在CNS DLBCL的治療中療效和藥物毒性的平衡極其重要。目前已有研究發(fā)現(xiàn)中小劑量MTX治療CNS DLBCL,不僅不良反應(yīng)減少,而且同樣有效［19-22］。Yamanaka等［20］發(fā)現(xiàn)小劑量化療聯(lián)合放療的方案(MTX 500 mg/m2&WBRT 20-30 Gy)治療有效,且嚴(yán)重毒性反應(yīng)明顯減少。另有兩項研究表明,以中等劑量MTX(1 g/m2)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案治療CNS DLBCL老年患者時,同樣具有良好的療效［19,21］。在本研究中,為了排除MTX劑量差異對治療結(jié)果的影響,我們比較了4個組的MTX劑量,結(jié)果顯示4個組間MTX差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.711),因此預(yù)后的不同主要?dú)w結(jié)于化療方案的變化。

BBB是全身化療時藥物通過的障礙。只有能透過BBB并達(dá)到有效的腦脊液藥物濃度的化療藥物,才能對CNS DLBCL發(fā)揮治療作用。IDA為柔紅霉素的合成類似物,蒽環(huán)類細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥。其第4位去甲基化后,使得脂溶性大大提高［23,24］。故IDA對BBB的通透性大大超過其他蒽環(huán)類藥物,成為治療CNS DLBCL的重要選擇。有研究發(fā)現(xiàn)以MTX為基礎(chǔ)的,包含IDA的聯(lián)合化療方案在治療CNS DLBCL時取得了較好的療效［25-27］(表6)。本研究中MTX+IDA組的CR率為68.2%,中位FFS為30個月,其明顯優(yōu)于單用MTX組(P=0.048)。目前,在CNS DLBCL的聯(lián)合化療中,IDA無劑量并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)［25-27］。Olivier等［28］研究提示,在聯(lián)合MTX治療CNS DLBCL時IDA的推薦劑量為16 mg/m2。本研究給予患者的IDA的平均劑量為8.6 mg/m2。目前仍無公認(rèn)的IDA標(biāo)準(zhǔn)劑量,其最大耐受和推薦劑量都有待于足夠樣本量的Ⅱ期臨床試驗進(jìn)一步研究。

Vm26為鬼臼脂的半合成衍生物,其特點(diǎn)為脂溶性高,易透過BBB［29］,也是治療CNS DLBCL的較好選擇。目前已有報道Vm26與其他多種藥物聯(lián)合大劑量MTX治療CNS DLBCL能得到有效的研究結(jié)論［30］。但患者的不良反應(yīng),特別是神經(jīng)毒性也隨之增強(qiáng)。目前尚無MTX和Vm26兩藥聯(lián)合治療CNS DLBCL的報道。本研究中MTX+Vm26組的中位FFS為20個月,與單用MTX組相比,沒有明顯提高(P=0.083)。但其CR和OR分別為50%和85%,明顯優(yōu)于單用MTX組。這可能與本研究樣本量較小有關(guān),應(yīng)在更大樣本量的臨床研究中進(jìn)一步評估療效。

R為CD20的單克隆抗體,特異性地與跨膜抗原CD20結(jié)合,通過抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用,介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡［24,31］。但是R作為一個大分子,難以透過BBB［32］。近年來有報道R和MTX等多種藥物聯(lián)合治療CNS DLBCL,能提高療效［33-35］。可能機(jī)制是在使用大劑量MTX等藥物后,BBB受到破壞,通透性大為提高,能增加R透過BBB的劑量,提高腦脊液的藥物濃度,從而改善了預(yù)后［35］。還有研究報道稱鞘內(nèi)注射R改善預(yù)后,但還需更多研究結(jié)果支持［36-38］。本試驗中MTX+R組未獲得有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果可能是由于患者數(shù)量過少,但是6例患者中4例達(dá)到了CR,中位FFS為23個月,期待增加樣本量以明確本方案的療效。

本研究發(fā)現(xiàn)MTX+IDA方案治療預(yù)后最好,可能是CNS DLBCL患者的治療較優(yōu)的治療方案,但是作為回顧性研究不可避免地存在偏倚以及部分組別樣本量有限,因此藥物的最適劑量等還有待于足夠樣本量的前瞻性臨床試驗進(jìn)一步研究。

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Comparison of the efficacy of MTX-alone and combined with other drugs in treating CNS DLBCL

FAN Ni,CHEN Bo-bin,ZHU Chen,XU Xiao-ping△,LIN Zhi-guang,MA Yan,ZHANG Jin
(Department of Hematology,Huashan Hospital,Fudan University,Shanghai 200040,China)

Objective To assess the efficacy of methotrexate(MTX)alone and the combined chemotherapies,including MTX with teniposide(Vm26),idarubicin(IDA)and rituximab(R), respectively,in treating primary central nervous system lymphoma.MethodsSixty-eight patients met the enrollment criteria of diffuse large B-cell lymphoma of central nervous system,CNS DLBCL) from January,2007 to December,2012 were recruited in the research.Clinical data of all participants were collected,which included clinical presentations,diagnoses,regimens,therapeutic outcomes,and survival durations.The response rates and clinical characteristics were compared among the four therapeutic groups using the chi-square test.Failure-free survival(FFS)rates were calculated by Kaplan-Meier estimates and survival distributions were compared by the log-rank test.ResultsThe MTX-alone group with 20 patients showed that 7 cases were complete response(CR),4 partialresponse(PR),and median FFS 15 months.The MTX+IDA group had 22 patients,15 CR,2 PR,and median FFS 30 months.The MTX+Vm26 group had 20 patients,10 CR,7 PR,and median FFS 20 months.The MTX+R group had 6 patients,4 CR.Conclusions MTX+IDA is more effective than MTX-alone on treating CNS DLBCL patients.

primary diffuse large B-cell lymphoma of the central nervous system lymphoma (PCNSL)； idarubicin(IDA)； teniposide(Vm26)； rituximab(R)； methotrexate(MTX)；combined chemotherapy； prognosis

R 730.53

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2014.01.013

2013-03-27；編輯：沈玲)

上海市自然科學(xué)基金(10ZR1405200)

△Corresponding author E-mail：xpxu1111@163.com

*This work was supported by the Natural Science Fundation of Shanghai(10ZR1405200)