益氣化瘀解毒方抗胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移201例臨床研究

舒鵬 劉沈林 王瑞平

（江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

益氣化瘀解毒方抗胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移201例臨床研究

舒鵬 劉沈林 王瑞平

（江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

目的：探討益氣化瘀解毒方對(duì)胃癌術(shù)后患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的干預(yù)作用。方法：采用前瞻性隊(duì)列研究方法，在江蘇省中醫(yī)院、江蘇省腫瘤醫(yī)院、南京市鼓樓醫(yī)院和解放軍八一醫(yī)院開展了多中心研究，入組胃癌II、III期術(shù)后患者共429例，其中有效病例397例。試驗(yàn)組201例，采用益氣化瘀解毒方配合化療；對(duì)照組196例，采用單純化療。對(duì)兩組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果：（1）2組無病生存曲線比較顯示，試驗(yàn)組較對(duì)照組有顯著優(yōu)勢(shì)，其中以2組Ⅲ期患者差異尤為明顯。（2）試驗(yàn)組2年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率20.27%，3年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率27.11%，均低于對(duì)照組的31.05%和39.18%。結(jié)論：益氣化瘀解毒方具有降低胃癌II、III期術(shù)后患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的作用。

胃癌術(shù)后 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移 益氣化瘀解毒方 中西醫(yī)結(jié)合療法 多中心研究

進(jìn)展期胃癌5年總生存率仍在50%左右，而復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是死亡的主要原因。據(jù)國(guó)內(nèi)統(tǒng)計(jì)，胃癌II、III期患者術(shù)后2～3年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高，一旦發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，晚期患者的中位生存期僅為8～10個(gè)月[1]。如何降低腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移始終是醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)問題。2008年，我院聯(lián)合江蘇省腫瘤醫(yī)院、南京市鼓樓醫(yī)院和解放軍八一醫(yī)院開展了多中心大樣本的臨床隊(duì)列研究，采用中醫(yī)干預(yù)治療，與單純西醫(yī)治療組進(jìn)行比較，取得了較好的臨床療效。

1 臨床資料

1.1 一般資料2009年5月～2013年6月期間在江蘇省中醫(yī)院、江蘇省腫瘤醫(yī)院、南京市鼓樓醫(yī)院和解放軍八一醫(yī)院住院及門診治療的胃癌II、III期術(shù)后患者，共429例，其中有效病例397例，分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。試驗(yàn)組201例：男性137例，女性64例；年齡26～75歲，平均年齡60.5歲；II期患者82例，占40.8%，III期患者119例，占59.2%。對(duì)照組196例：男性141例，女性55例；年齡20～75歲，平均年齡57.0歲；II期患者59例，占30.1%，III期患者137例，占69.9%。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[2]所制定的標(biāo)準(zhǔn)，分期標(biāo)準(zhǔn)參照《AJCC腫瘤分期手冊(cè)》[3]所制定的標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)病理學(xué)診斷符合胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；病理分期為Ⅱ、Ⅲ期并已實(shí)施手術(shù)；中醫(yī)辨證屬脾虛為主，兼有氣滯或中焦虛寒，或胃陰不足，或脾陽(yáng)不運(yùn)，或肝胃郁熱者；KPS評(píng)分60分以上，年齡在18～75歲之間；預(yù)計(jì)生存期6個(gè)月以上；簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)移性胃癌；組織病理學(xué)或影像學(xué)檢查已明確局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；妊娠期、哺乳期婦女；具有嚴(yán)重的原發(fā)性心血管病變、肝臟病變、腎臟病變、血液系統(tǒng)病變；法律規(guī)定的殘疾患者（盲，聾，啞，智力障礙，精神障礙，肢體殘疾）；懷疑或確有酒精、藥物濫用病史；過敏體質(zhì)，如對(duì)2種或以上藥物或食物過敏史者；或已知對(duì)本藥成分過敏者。

2 治療方法

2.1 試驗(yàn)組胃癌根治術(shù)后，中醫(yī)辨證治療聯(lián)合化療。

2.1.1 中醫(yī)辨治方法基本方為益氣化瘀解毒方。藥物組成：生炙黃芪，黨參，茯苓，炒白術(shù)，當(dāng)歸，白芍，陳皮，半夏，三棱，莪術(shù)，石見穿，白花蛇舌草，炒谷麥芽，焦楂曲，炙甘草。加味：中虛氣滯，脘痞腹脹，加蘇梗、枳殼；中焦虛寒，胃脘隱痛，加桂枝、高良姜；胃陰不足，脘痛灼熱，加北沙參、麥冬；脾陽(yáng)不運(yùn)，便溏次多，加炮姜炭、肉豆蔻；肝胃郁熱，吞酸吐苦，加川連、淡吳萸、煅瓦楞子。

2.1.2 化療方案參照《NCCN胃癌臨床實(shí)踐指南》（中國(guó)版）[4]

（1）DCF方案：多西他賽75mg/m2靜滴第1天，每21天1次；奧沙利鉑160mg/m2靜滴第1天，每21天1次；5-Fu750mg/（m2·d）24h持續(xù)靜滴，第1～5天每21天1次。共4～6個(gè)周期。

（2）FOLFOX4方案：奧沙利鉑85～100mg/（m2·d）靜滴2h，第1天，每21天1次；亞葉酸鈣200mg/（m2·d）靜滴2h，第1、2天，每21天1次；5-Fu400mg/m2靜推，第1、2天，每21天1次；5-Fu600mg/（m2·d）持續(xù)靜滴22h，第1、2天，每21天1次。共4～6個(gè)周期。

2.2 對(duì)照組胃癌根治術(shù)后，單純化療。化療方案同試驗(yàn)組。

2.3 給藥方法及療程試驗(yàn)組患者于手術(shù)后，化療同時(shí)開始根據(jù)辨證類型服用中藥，使用飲片煎服，每天2次，每次200mL，連續(xù)服藥治療6個(gè)月以上；對(duì)照組患者于手術(shù)后，進(jìn)行化療，療程同試驗(yàn)組。

3 療效觀察

3.1 療效指標(biāo)試驗(yàn)組、對(duì)照組2年、3年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率及無病生存概率。

3.2 療效評(píng)價(jià)方法復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的判斷：胃鏡及病理檢查判斷患者是否出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)；胸腹部CT（B超）、ECT或局部組織活檢等檢查判斷患者是否出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

3.3 數(shù)據(jù)處理方法采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。定性指標(biāo)以百分率表示；定量指標(biāo)以（±s）表示。2組對(duì)比分析，定性資料采用χ2檢驗(yàn)；定量資料符合正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)，P＜0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；不符合正態(tài)分布采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 治療結(jié)果

4.1 2組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率比較就復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率而言，2年的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為試驗(yàn)組20.27%，對(duì)照組31.05%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0360）；3年的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為試驗(yàn)組27.11%，對(duì)照組39.18%，組間比較差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0493）（詳見表1、表2）。

表1 試驗(yàn)組、對(duì)照組不同時(shí)間點(diǎn)復(fù)發(fā)狀況統(tǒng)計(jì)

表2 試驗(yàn)組、對(duì)照組不同時(shí)間點(diǎn)復(fù)發(fā)率比較

4.2 無病生存曲線比較無病生存曲線顯示，試驗(yàn)組較對(duì)照組總體表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)（χ2=6.2997，P=0.0121）；其中，2組Ⅲ期患者無病生存概率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組有顯著優(yōu)勢(shì)（χ2=5.0211，P=0.0250）；試驗(yàn)組Ⅱ期患者無病生存概率與對(duì)照組比較雖尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.0819，P=0.7747），但已顯示有一定優(yōu)勢(shì)，隨著入組患者人數(shù)增多、隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，可能顯示出其統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4.3 多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析分析過程中采用逐步法分析結(jié)果顯示，只有組別（試驗(yàn)組為1，對(duì)照組為0）、分期（2=II期，3=III期）2個(gè)變量的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中分期的風(fēng)險(xiǎn)值為3.372，即III期腫瘤病人復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)為II期腫瘤病人的3.372倍。綜合上述因素，分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)為對(duì)照組的0.609倍，即試驗(yàn)組降低了39.1%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（詳見表3）。

表3 復(fù)發(fā)率的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果

5 討論

中醫(yī)藥是胃癌綜合治療的重要部分，其優(yōu)勢(shì)地位越來越受到醫(yī)學(xué)界的重視[5]。針對(duì)進(jìn)展期胃癌，在手術(shù)、化療后至復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時(shí)段內(nèi)，西醫(yī)只是定期隨訪檢查，等到腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后再行治療的現(xiàn)狀[6]，我院腫瘤科在國(guó)醫(yī)大師周仲瑛教授“癌毒”理論的基礎(chǔ)上，根據(jù)病證特點(diǎn)并結(jié)合前期臨床研究分析，進(jìn)一步提出“脾虛瘀毒”是胃癌的主要病機(jī)，認(rèn)為患者在脾虛正氣不足的基礎(chǔ)上，血液的高黏狀態(tài)以及癌栓的形成是胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要條件，日久而成癌塊[7]；“瘀毒”內(nèi)結(jié)是其關(guān)鍵因素，益氣化瘀則是臨床重要治療方法。前期，我們對(duì)益氣化瘀解毒方（劉沈林方）進(jìn)行了一系列的實(shí)驗(yàn)研究。體外實(shí)驗(yàn)研究表明，該方具有明顯誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制侵襲黏附的作用[8]；可明顯降低人胃癌SGC7901細(xì)胞對(duì)纖維連接蛋白的黏附能力，且抑制率呈濃度依賴性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，該方作用于血瘀證模型大鼠全血黏度值和紅細(xì)胞聚集指數(shù)均有明顯的降低，與空白組比較具有顯著性差異（P<0.01，P<0.05）[9]。

本研究歷時(shí)近5年，經(jīng)過多中心中西醫(yī)專家的協(xié)同努力，對(duì)多達(dá)400余例進(jìn)展期胃癌進(jìn)行了長(zhǎng)期的干預(yù)和隨訪觀察，研究結(jié)果表明，益氣化瘀解毒方確能有效地降低進(jìn)展期胃癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，尤其對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)較大的Ⅲ期患者，試驗(yàn)組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率明顯低于對(duì)照組，無病生存曲線的優(yōu)勢(shì)亦更為顯著。同時(shí)，研究結(jié)果還表明，該方對(duì)患者的癥狀改善和生存質(zhì)量的提高亦有令人振奮的結(jié)果[10]。

針對(duì)該研究存在的不足之處，我們還擬進(jìn)一步深化細(xì)化臨床研究，完善統(tǒng)計(jì)分析資料，使臨床研究的數(shù)據(jù)更具科學(xué)性；并深入進(jìn)行體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究，闡明其可能的相關(guān)機(jī)制，為提高我國(guó)胃癌中醫(yī)治療水平提供循證依據(jù)。

[1]李鑫，衛(wèi)蓉.中醫(yī)中藥治療胃癌的研究進(jìn)展.貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，34：116

[2]全國(guó)腫瘤防治辦公室，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)，編﹒中國(guó)常見惡性腫瘤診治規(guī)范（第四分冊(cè)）.北京：北京醫(yī)科大學(xué)、中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社，1990：10

[3]F.LGreene，D.L.Page，I.D.Fleming.戈偉，吳耀貴，主譯.AJCC腫瘤分期手冊(cè).6版.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2009：1

[4]孫燕，金懋林，林鋒，等﹒NCCN胃癌臨床實(shí)踐指南﹒中國(guó)版﹒（源自英文版V.1.2008）2008：GAST－C（2－1）

[5]陳雯，舒鵬.健脾扶正中藥治療胃癌的研究現(xiàn)狀.甘肅中醫(yī)，2011，24（4）：76

[6]祁明浩，劉沈林.轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與胃癌中醫(yī)臨床研究.中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2013，3（20）：1

[7]劉沈林.進(jìn)展期胃癌臨床證治特點(diǎn)探析.江蘇中醫(yī)藥，2011，43（11）：1

[8]舒鵬，貢婷潔.健脾養(yǎng)胃方對(duì)人胃腺癌SGC7901細(xì)胞株的生長(zhǎng)抑制和誘導(dǎo)凋亡作用的實(shí)驗(yàn)研究.江蘇中醫(yī)藥，2013，45（3）：70

[9]王海丹，朱萱萱，劉沈林，等.胃瘤安對(duì)H22荷瘤小鼠的抑瘤作用及對(duì)免疫功能影響的研究.江蘇中醫(yī)藥，2013，45（10）：69

[10]舒鵬，武雯.健脾養(yǎng)胃方聯(lián)合化療對(duì)胃癌Ⅱ、Ⅲ期術(shù)后干預(yù)作用的臨床研究.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2013，17（3）：16

R735.2

A

1672-397X（2014）04-0023-02

舒鵬（1970－），女，主任醫(yī)師，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹形麽t(yī)結(jié)合消化腫瘤臨床。shupengsp@163.com

2014-01-09

編輯：王沁凱

國(guó)家中醫(yī)藥管理局行業(yè)專項(xiàng)課題資助（200807022）；江蘇省中醫(yī)院國(guó)家中醫(yī)藥管理局脾胃病研究基地建設(shè)資金資助（國(guó)中醫(yī)藥發(fā)〔2008〕23號(hào)）；江蘇省高校優(yōu)勢(shì)學(xué)科建設(shè)工程項(xiàng)目資助（中西醫(yī)結(jié)合1006）；國(guó)家中醫(yī)藥管理局劉沈林名老中醫(yī)工作室資助（國(guó)中醫(yī)藥人教發(fā)〔2011〕41號(hào)）；江蘇省中醫(yī)藥局國(guó)家中醫(yī)臨床研究基地開放性課題建設(shè)項(xiàng)目資助（蘇中醫(yī)政〔2011〕57號(hào)）