納米農(nóng)藥國際管理現(xiàn)狀及挑戰(zhàn)

宋俊華

（沈陽沈化院測(cè)試技術(shù)有限公司，沈陽 110021）

據(jù)美國咨詢公司Allied Market Research發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2021年全球納米材料市場(chǎng)價(jià)值達(dá)到163億美元，其中納米農(nóng)藥為5億美元；預(yù)計(jì)到2031年全球納米材料市場(chǎng)將達(dá)到628億美元，納米農(nóng)藥為16億美元，復(fù)合年均增長率分別達(dá)到14.6%和12.5%[1]。另據(jù)歐洲化學(xué)品管理局（ECHA）發(fā)布的信息顯示，納米技術(shù)未來發(fā)展將會(huì)呈現(xiàn)4個(gè)明顯不同的階段，目前尚處于第一階段或第二階段早期，納米農(nóng)藥未來的發(fā)展空間巨大，但隨著納米農(nóng)藥使用的快速增長，其帶來的監(jiān)管壓力也將隨之增加。納米農(nóng)藥尺寸與天然生物大分子的尺寸相似，遷移到環(huán)境生物和人體組織中的能力增強(qiáng)，方式也可能不同，因此可能對(duì)人類造成健康風(fēng)險(xiǎn)和環(huán)境安全問題。國際化學(xué)品管理戰(zhàn)略方針（SAICM）也將納米材料管理納為其未來工作的重點(diǎn)議題之一。

目前國際上對(duì)納米農(nóng)藥廣泛采用的管理方式為將其納入納米材料的統(tǒng)一管理框架下，同時(shí)借鑒納米材料在藥品和化妝品領(lǐng)域等較為成熟的管理經(jīng)驗(yàn)。本研究對(duì)納米農(nóng)藥國際管理現(xiàn)狀進(jìn)行梳理和總結(jié)，從納米材料管理的大背景下論述納米農(nóng)藥的管理，為我國納米農(nóng)藥的管理提供借鑒。

1 相關(guān)定義

規(guī)范定義是起草所有法規(guī)的基礎(chǔ)，目前尚無統(tǒng)一且國際普遍接受的納米農(nóng)藥定義。表1列出了部分國際組織和國家管理部門發(fā)布的納米材料等相關(guān)定義，可供定義納米農(nóng)藥參考，最常見的要素涵蓋尺寸、結(jié)構(gòu)和納米特性等。確定一個(gè)廣泛接受且統(tǒng)一的定義是加強(qiáng)納米農(nóng)藥管理的基礎(chǔ)，也是國際納米農(nóng)藥管理的共識(shí)，但納米與非納米的界限基于多種因素而定，且需兼顧到各國便利管理的目的，以保證在此基礎(chǔ)上進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和管理的可能性，以上因素都增加了對(duì)納米農(nóng)藥進(jìn)行統(tǒng)一定義的難度。

表1 納米材料和農(nóng)藥等相關(guān)定義

2 國際組織及全球主要國家和地區(qū)的納米材料和農(nóng)藥管理

納米農(nóng)藥管理對(duì)世界各國管理部門都是一個(gè)挑戰(zhàn)，目前大多還處于“摸著石頭過河”的狀態(tài)，管理要求則更多根據(jù)不同納米農(nóng)藥的特性，在確定基本準(zhǔn)則的基礎(chǔ)上，采取“一事一議”的原則。全球主要國家和地區(qū)的納米農(nóng)藥管理基本呈現(xiàn)出以下幾個(gè)特點(diǎn)：一是將納米農(nóng)藥管理納入納米材料（化學(xué)品）管理的大框架下，根據(jù)農(nóng)藥特定的使用特征，有針對(duì)性地確定相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估準(zhǔn)則、程序和要求；二是因納米技術(shù)在食品、化妝品和藥品領(lǐng)域的使用遠(yuǎn)超在農(nóng)藥領(lǐng)域的使用，各國在對(duì)納米農(nóng)藥進(jìn)行管理時(shí)，均充分借鑒了納米技術(shù)在藥品和化妝品等領(lǐng)域的管理經(jīng)驗(yàn)及檢測(cè)技術(shù)等；三是在傳統(tǒng)化學(xué)農(nóng)藥管理框架的基礎(chǔ)上，針對(duì)納米農(nóng)藥特性，視情況增加相關(guān)要求，同時(shí)對(duì)測(cè)試準(zhǔn)則進(jìn)行調(diào)整或重建。

2.1 相關(guān)國際組織和機(jī)構(gòu)納米材料及農(nóng)藥管理

ISO納米技術(shù)委員會(huì)TC 229成立于2005年，是負(fù)責(zé)與納米技術(shù)相關(guān)的國際標(biāo)準(zhǔn)化工作的主要技術(shù)委員會(huì)。ISO/TC 229下設(shè)3個(gè)工作組，包括由加拿大牽頭的術(shù)語和命名法工作組、由日本牽頭的測(cè)量和表征工作組以及由美國牽頭的納米技術(shù)相關(guān)健康、安全和環(huán)境問題工作組。術(shù)語和命名法是其他工作正常開展的基礎(chǔ)，也是ISO/TC 229的優(yōu)先工作。此外，ISO還制定了部分與粒度檢測(cè)相關(guān)的方法標(biāo)準(zhǔn)。

OECD于2006年成立人造納米材料工作小組（WPMN）和納米技術(shù)工作小組（WPN），至今共發(fā)布有關(guān)人造納米材料文件105個(gè)，涵蓋納米材料測(cè)試方法、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估導(dǎo)則及產(chǎn)品評(píng)估報(bào)告等諸多領(lǐng)域。ISO/TC 229與OECD WPMN和WPN、國際計(jì)量局（BIPM）、歐盟委員會(huì)聯(lián)合研究中心（JRC）以及國際凡爾賽先進(jìn)材料和標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目（VAMAS）等在納米技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)制定領(lǐng)域開展廣泛合作。

此外，國際理論和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)（IUPAC）也設(shè)立了納米農(nóng)藥環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估2個(gè)項(xiàng)目，研究報(bào)告將市場(chǎng)上已有或正在開發(fā)的納米農(nóng)藥進(jìn)行分類，結(jié)合納米農(nóng)藥不同的理化特性，提出建議的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估框架、流程以及資料要求。世界衛(wèi)生組織（WHO）于2017年發(fā)布了《WHO保護(hù)工人免于人造納米材料風(fēng)險(xiǎn)準(zhǔn)則》。2021年FAO/WHO聯(lián)合發(fā)布的《家用農(nóng)藥管理導(dǎo)則》明確指出：因風(fēng)險(xiǎn)未知，不推薦在家庭使用納米農(nóng)藥。

2.2 美國納米材料和農(nóng)藥管理

對(duì)納米材料管理，美國國家層面上設(shè)有國家納米技術(shù)辦公室（NNCO），負(fù)責(zé)執(zhí)行美國國家納米技術(shù)倡議協(xié)調(diào)項(xiàng)目，其下屬的納米科學(xué)、工程和技術(shù)（NSET）分委會(huì)負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)與該項(xiàng)目有關(guān)的25個(gè)不同機(jī)構(gòu)，包括EPA下屬的納米技術(shù)環(huán)境和健康影響（NEHI）工作組，該工作組負(fù)責(zé)EPA與其他納米技術(shù)環(huán)境研究相關(guān)機(jī)構(gòu)的合作。

美國EPA依據(jù)有毒物質(zhì)管理法（TSCA）負(fù)責(zé)對(duì)包括納米材料在內(nèi)的新化合物進(jìn)行評(píng)估，EPA將納米農(nóng)藥中已登記有效成分默認(rèn)為新有效成分進(jìn)行管理，除非申請(qǐng)者能夠提交證據(jù)顯示與傳統(tǒng)農(nóng)藥相比，其危險(xiǎn)性并無明顯變化，則可視為相同產(chǎn)品登記。美國EPA于2007年發(fā)布《納米技術(shù)白皮書》，明確納米農(nóng)藥按照《聯(lián)邦殺蟲劑、殺菌劑和殺鼠劑法》（FIFRA）的相關(guān)要求進(jìn)行管理，并對(duì)納米產(chǎn)品未來發(fā)展機(jī)會(huì)、挑戰(zhàn)及環(huán)境影響等進(jìn)行了分析，確定了對(duì)納米產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估需要重點(diǎn)進(jìn)行的科學(xué)及技術(shù)研究領(lǐng)域，包括人類健康影響、環(huán)境歸趨及遷移等，同時(shí)制定了EPA納米技術(shù)研究框架。

2011年，EPA登記了美國第一個(gè)納米農(nóng)藥——納米銀防腐劑，用于抑制紡織品上細(xì)菌的產(chǎn)生。該產(chǎn)品于2008年提交申請(qǐng)，2010年8月批準(zhǔn)了為期4年的臨時(shí)登記，待申請(qǐng)者提供相關(guān)補(bǔ)充資料。2011年12月，該產(chǎn)品獲批正式登記，同時(shí)標(biāo)注了需要進(jìn)一步補(bǔ)充的資料。正常情況下，再評(píng)審計(jì)劃一般在產(chǎn)品登記后15年左右進(jìn)行，但2012年7月EPA即啟動(dòng)了納米銀產(chǎn)品再評(píng)審計(jì)劃。

迄今為止，美國EPA農(nóng)藥項(xiàng)目辦公室（OPP）尚未給出納米農(nóng)藥官方定義，F(xiàn)IFRA亦未納入納米農(nóng)藥管理特定內(nèi)容，但根據(jù)FIFRA有關(guān)登記后提交補(bǔ)充資料的要求，EPA于2011年6月發(fā)布公告，要求登記證持有者提交產(chǎn)品中是否含有納米材料的信息。2021年11月，EPA OPP與研究和發(fā)展辦公室（ORD）聯(lián)合發(fā)布《確定材料是否為納米材料的步驟及框架白皮書：決策樹》，但該框架僅適用于大多數(shù)金屬、金屬氧化物、硅及上述結(jié)合體類的納米材料。

2.3 歐盟納米材料和農(nóng)藥管理

歐盟對(duì)納米材料的管理理念為“統(tǒng)一、安全、負(fù)責(zé)”。與對(duì)其他化學(xué)品管理類似，歐盟將納米材料納入《化學(xué)品注冊(cè)、評(píng)估、授權(quán)和限制》（REACH）法規(guī)和《歐盟物質(zhì)和混合物的分類、標(biāo)簽和包裝》（CLP）法規(guī)統(tǒng)一管理，對(duì)于不同用途的納米材料，如食品、化妝品和殺生物劑等，還需接受不同行業(yè)法規(guī)的管理。REACH 2018修訂版中增加了專門針對(duì)納米材料的安全性評(píng)估、安全數(shù)據(jù)單以及登記資料要求等內(nèi)容，針對(duì)上述新要求，ECHA于2022年10月發(fā)布了《如何準(zhǔn)備納米材料注冊(cè)資料手冊(cè)》。歐盟《殺生物劑管理?xiàng)l例》也已經(jīng)納入了專門針對(duì)納米產(chǎn)品的相關(guān)內(nèi)容，明確在殺生物劑中使用的活性或非活性納米材料需要單獨(dú)進(jìn)行評(píng)估，且需在產(chǎn)品標(biāo)簽上加注“Nano”標(biāo)識(shí)，含有納米材料的產(chǎn)品不可使用簡(jiǎn)單評(píng)估程序等。目前經(jīng)歐盟批準(zhǔn)在殺生物劑中使用的納米材料僅有2種，包括氧化硅（以聚合體和團(tuán)聚體形式存在）以及合成的不定性氧化硅，另外一種氧化硅吸附銀產(chǎn)品仍在評(píng)審當(dāng)中。歐盟植物保護(hù)產(chǎn)品法規(guī)［Regulation（EC）No.1107/2009］中尚未增加專門針對(duì)納米農(nóng)藥的相應(yīng)條款。

歐盟食品安全局（EFSA）負(fù)責(zé)農(nóng)藥等用于食品領(lǐng)域的納米材料管理。EFSA組建納米工作組，以促進(jìn)EFSA和成員國之間在食品有關(guān)納米科學(xué)和技術(shù)領(lǐng)域的合作，該機(jī)構(gòu)每年發(fā)布年度工作報(bào)告。EFSA在2018年發(fā)布的《膳食暴露風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估導(dǎo)則》中重點(diǎn)關(guān)注了納米材料的理化表征及有關(guān)毒理試驗(yàn)設(shè)計(jì)。EFSA科學(xué)委員會(huì)于2021年發(fā)布《食品和飼料鏈上使用的納米材料風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估導(dǎo)則》及《為確認(rèn)小顆粒包括納米顆粒是否存在，受監(jiān)管的食品和飼料產(chǎn)品申請(qǐng)技術(shù)要求準(zhǔn)則》。

此外，歐盟還成立了各類研究機(jī)構(gòu)和行業(yè)等廣泛參與的組織或平臺(tái)，聚焦于納米材料相關(guān)測(cè)試準(zhǔn)則和評(píng)價(jià)方法開發(fā)，為納米材料和納米農(nóng)藥管理提供技術(shù)支撐。例如，ECHA內(nèi)部建立了納米材料觀測(cè)站（EUON），以監(jiān)測(cè)納米材料有關(guān)安全問題，并與各成員國和其他利益攸關(guān)方保持交流合作，以及旨在歐盟范圍內(nèi)統(tǒng)一納米材料管理測(cè)試方法的“NanoREG”項(xiàng)目和馬耳他倡議（Malte Initiative）等，在“NanoREG”項(xiàng)目的支持下，歐盟于2017年發(fā)布了《納米材料安全評(píng)估框架》。

同時(shí)，歐盟還建立了納米材料檢索數(shù)據(jù)庫，可根據(jù)CAS號(hào)、通用名等關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。據(jù)其統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示：截至2021年，歐盟市場(chǎng)（包括歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)域EEA和瑞士）上共有2 200個(gè)含納米材料的產(chǎn)品，其中90個(gè)未列入歐盟發(fā)布的納米材料清單[8]。

2.4 中國納米材料和農(nóng)藥管理

我國政府非常重視納米行業(yè)發(fā)展工作，國務(wù)院將納米研究列入到《國家中長期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要（2006—2020）》，國家科技部為支持和推動(dòng)我國納米行業(yè)發(fā)展和納米技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化工作，在國家重大科研項(xiàng)目中專門設(shè)立了與納米技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)制定相關(guān)的研究項(xiàng)目。早在2005年，國家質(zhì)檢總局和國家標(biāo)準(zhǔn)委就聯(lián)合發(fā)布了一批納米材料標(biāo)準(zhǔn)，2015年我國主導(dǎo)制定的ISO 18473—1《功能燃料和體質(zhì)燃料第1部分：密封膠用納米碳酸鈣》和ISO18473—2《功能燃料和體質(zhì)燃料第2部分：防曬用納米二氧化鈦》兩項(xiàng)納米材料國際標(biāo)準(zhǔn)就已經(jīng)正式發(fā)布實(shí)施。

另據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)全文公開系統(tǒng)統(tǒng)計(jì)查詢的數(shù)據(jù)顯示：截至2022年10月，我國共制定納米技術(shù)相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)144個(gè)，另有10個(gè)起草階段的國家標(biāo)準(zhǔn)，征求意見階段23個(gè)，審查階段6個(gè)和待批準(zhǔn)階段17個(gè)。上述國家標(biāo)準(zhǔn)絕大部分歸口單位為全國納米標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)。除此之外，還制定發(fā)行了26個(gè)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和16個(gè)地方標(biāo)準(zhǔn)。以上標(biāo)準(zhǔn)涵蓋納米材料定義、術(shù)語、測(cè)試準(zhǔn)則和產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)等，部分可借鑒用于納米農(nóng)藥管理。2021年，我國研制了《農(nóng)藥納米制劑產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定規(guī)范》行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)并通過專家審定，這將成為國際上第一個(gè)納米農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)。我國《“十四五”全國農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》明確指出：鼓勵(lì)納米技術(shù)在農(nóng)藥劑型上的創(chuàng)新應(yīng)用。

3 納米農(nóng)藥登記管理關(guān)注的重點(diǎn)

與傳統(tǒng)農(nóng)藥相比，結(jié)合納米農(nóng)藥特性，各國對(duì)其管理增加的相關(guān)要求主要包括：一是與納米農(nóng)藥理化表征相關(guān)的理化性質(zhì)測(cè)定，如粒徑及粒徑分布、形狀、表面積、表面化學(xué)以及溶解動(dòng)力學(xué)等；二是毒理學(xué)信息，包括對(duì)納米載體和顆粒單獨(dú)進(jìn)行的毒代動(dòng)力學(xué)評(píng)估、致突變性以及毒理學(xué)試驗(yàn)中可能不同的試驗(yàn)終點(diǎn)、暴露途徑及靶標(biāo)器官等；三是環(huán)境毒理學(xué)信息，包括額外的環(huán)境歸趨指標(biāo)，如分散穩(wěn)定性和溶解速率以及在環(huán)境條件下的轉(zhuǎn)換等。

3.1 理化性質(zhì)及表征

農(nóng)藥的理化性質(zhì)是農(nóng)藥管理及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的起點(diǎn)，從監(jiān)管角度出發(fā)，分析納米農(nóng)藥的相關(guān)物理化學(xué)特性，并對(duì)其進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋碚?，?duì)納米農(nóng)藥后續(xù)的安全性評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估都至關(guān)重要。OECD WPMN列出了17種可用于描述納米材料的理化特性，主要?dú)w為以下4類：物理鑒別、化學(xué)鑒別、表面性質(zhì)以及與環(huán)境和暴露相關(guān)的性質(zhì)，具體包括：形狀、聚集體或團(tuán)聚體狀態(tài)、水溶性及分散性、結(jié)晶狀態(tài)、粉塵、晶體大小、有代表性的電子顯微鏡圖片、干燥狀態(tài)和相關(guān)介質(zhì)中的粒徑分布、比表面積、Zeta電位（表面電荷）、表面化學(xué)、光催化活性、傾倒密度、孔隙率、氧化還原電位及自由基形成的可能性等[9]。其中聚集體用于描述結(jié)合力較強(qiáng)的顆粒，團(tuán)聚體用于描述結(jié)合力較弱的顆粒，但二者之間的界限需視情況而定。Zeta電位是決定納米顆粒是否結(jié)塊、聚集、沉降、絮凝或保持懸浮狀態(tài)的關(guān)鍵因素，且測(cè)量Zeta電位以確定等電點(diǎn)與納米材料的歸趨和暴露性質(zhì)極其相關(guān)。粒度則為納米顆粒的毒理學(xué)研究提供了必要的計(jì)量基礎(chǔ)。近年來，OECD制定或發(fā)布了有關(guān)納米材料理化性質(zhì)的測(cè)試方法（表2）。

表2 OECD 最近制定或已經(jīng)發(fā)布的納米材料理化性質(zhì)測(cè)試指南

3.2 毒理及健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

與傳統(tǒng)農(nóng)藥相比，納米農(nóng)藥的健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估主要存在以下不同點(diǎn)：首先，需要對(duì)納米農(nóng)藥在生物介質(zhì)中的持留性和穿透生物屏障的能力進(jìn)行評(píng)價(jià)，如生物可用性和生物活性數(shù)據(jù)。其次，對(duì)于傳統(tǒng)農(nóng)藥毒性評(píng)價(jià)，通常假定其與有效成分質(zhì)量濃度直接相關(guān)，因此有關(guān)毒性終點(diǎn)數(shù)據(jù)多用有效成分含量表示，但對(duì)于納米農(nóng)藥，其物理化學(xué)性質(zhì)能對(duì)其與生物組織的交互作用產(chǎn)生巨大影響，轉(zhuǎn)而能夠影響其藥理學(xué)、毒物動(dòng)力學(xué)和潛在毒性，因此除有效成分含量外，其他指標(biāo)，如顆粒濃度及分布、游離有效成分和納米載體綁定有效成分比例等都可能對(duì)其生物可用性和毒性產(chǎn)生影響，且上述指標(biāo)還會(huì)受pH、離子強(qiáng)度和介質(zhì)等因素影響，在進(jìn)入人體或環(huán)境后隨時(shí)間發(fā)生變化。另外，傳統(tǒng)農(nóng)藥的評(píng)估主要基于有效成分和其有代表性的制劑進(jìn)行，而通常忽略其他助劑（穩(wěn)定劑和增效劑除外）的影響，但對(duì)于納米農(nóng)藥，所有助劑都可能對(duì)農(nóng)藥的有效性及安全性產(chǎn)生巨大影響，因此還需對(duì)助劑可能造成的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

IUPAC健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工作組將目前市場(chǎng)上已有的納米農(nóng)藥大致分為兩類，采取分階段評(píng)估方式對(duì)其進(jìn)行健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。一類為有效成分存在于納米載體內(nèi)緩慢釋放的產(chǎn)品；另一類為有效成分以納米顆粒形式存在的產(chǎn)品，如金屬或金屬氧化物的納米顆粒。依據(jù)產(chǎn)品理化性質(zhì)、使用方式和存在階段的不同，對(duì)于第一類的健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估需要考慮以下3個(gè)主體：納米載體-有效成分復(fù)合物（NC-AI）、釋放有效成分后的納米載體（NC）和釋放后的有效成分（AI）。對(duì)于第二類則僅需考慮2個(gè)主體：金屬或金屬氧化物的納米顆粒和釋放后的離子。對(duì)納米載體或納米顆粒不能穿透生物屏障或納米顆粒不具有持留性（即快速溶解）的納米農(nóng)藥產(chǎn)品進(jìn)行傳統(tǒng)健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；對(duì)具有屏障穿透性的納米農(nóng)藥，則需要對(duì)空的納米載體或納米顆粒運(yùn)用適宜的試驗(yàn)準(zhǔn)則進(jìn)行額外的毒代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)測(cè)試，若納米劑型改變了有效成分的毒代動(dòng)力學(xué)，還需要對(duì)NC-AI復(fù)合物進(jìn)行毒理學(xué)測(cè)試[10]。

3.3 生態(tài)毒理學(xué)及環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

納米農(nóng)藥環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估存在諸多相似特性，如理化表征的要求以及理化性質(zhì)對(duì)產(chǎn)品毒性的影響等。除此之外，與傳統(tǒng)農(nóng)藥相比，因納米農(nóng)藥不遵循動(dòng)態(tài)平衡原理，在各相間的分布不完全受如正辛醇水分配系數(shù)和揮發(fā)性等有效成分理化性質(zhì)控制，且生物體對(duì)納米農(nóng)藥的吸收途徑和傳統(tǒng)農(nóng)藥也存在很大差異，因此對(duì)傳統(tǒng)農(nóng)藥適用的評(píng)估指標(biāo)如沉積物-水分配系數(shù)、解離常數(shù)、蒸氣壓和生物富集因子等并不適用于評(píng)價(jià)納米農(nóng)藥在土壤、水和空氣中的分布以及生物蓄積等，因此美國FIFRA的科學(xué)顧問專家委員會(huì)認(rèn)為納米農(nóng)藥對(duì)人類和環(huán)境的潛在風(fēng)險(xiǎn)可能和傳統(tǒng)農(nóng)藥不同，一般情況下，現(xiàn)存的環(huán)境歸趨和影響評(píng)估模型不足以預(yù)測(cè)納米農(nóng)藥的行為，對(duì)于納米農(nóng)藥環(huán)境歸趨和影響評(píng)估需要建立額外的度量指標(biāo)和參數(shù)。

雖然依據(jù)現(xiàn)有條件無法對(duì)納米農(nóng)藥在特定條件下的暴露和影響進(jìn)行精確評(píng)估，但I(xiàn)UPAC納米農(nóng)藥環(huán)境工作組認(rèn)為可依據(jù)納米農(nóng)藥的持留性和產(chǎn)品在土壤中的歸趨信息，確定納米農(nóng)藥在水體和陸地環(huán)境中環(huán)境毒理試驗(yàn)中需檢測(cè)和分析的主體。如納米乳劑或分散劑等，僅用于顯著增加溶解和分散性的納米劑型。或保護(hù)其在產(chǎn)品中免于分解，但一經(jīng)噴灑后農(nóng)藥的納米特性消失，有效成分的環(huán)境歸趨和行為與傳統(tǒng)農(nóng)藥一致，對(duì)其進(jìn)行傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估即可。如納米劑型產(chǎn)品持留性較強(qiáng)，則需要對(duì)納米載體-有效成分復(fù)合物進(jìn)行陸生生物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；如無產(chǎn)品土壤持效性數(shù)據(jù)，則可能需要對(duì)復(fù)合物和有效成分分別進(jìn)行水生生物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。另外，由于納米劑型可能改變有效成分的毒代動(dòng)力學(xué)和毒效動(dòng)力學(xué)，明確有效成分的實(shí)際存在形式，如僅游離的有效成分有效，或僅與納米載體結(jié)合的有效成分有效，或與納米載體結(jié)合的有效成分比有效成分更加有效，可幫助確定相關(guān)評(píng)估流程、檢測(cè)周期和方法[11]。

4 納米農(nóng)藥登記管理面臨的挑戰(zhàn)

納米農(nóng)藥管理對(duì)于全球各國農(nóng)藥管理部門的挑戰(zhàn)主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

第一，在納米農(nóng)藥的全生命周期管理中，依據(jù)其顆粒大小及性狀不同，其理化性質(zhì)可能在環(huán)境或生物暴露過程中發(fā)生變化，從而導(dǎo)致產(chǎn)品的安全性數(shù)據(jù)隨之發(fā)生改變，因此需要對(duì)納米材料在干燥狀態(tài)、相關(guān)介質(zhì)中的懸浮狀態(tài)以及在暴露于器官和細(xì)胞后的狀態(tài)分別進(jìn)行表征，且同一廠家不同批次納米農(nóng)藥間的理化性質(zhì)差別可能會(huì)較大。但目前對(duì)于產(chǎn)品理化性質(zhì)與其特定負(fù)面影響的關(guān)聯(lián)性理解并不完善，需要針對(duì)不同種類納米材料分別制定理化性質(zhì)資料清單，并將與其可能導(dǎo)致的負(fù)面影響進(jìn)行對(duì)應(yīng)。

第二，缺乏經(jīng)驗(yàn)證的方法，現(xiàn)有針對(duì)傳統(tǒng)農(nóng)藥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型未考慮納米農(nóng)藥的“納米特性”，如因納米農(nóng)藥理化表征指標(biāo)和傳統(tǒng)農(nóng)藥差別較大，大部分方法還有待開發(fā)驗(yàn)證；目前采納的毒代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)測(cè)試方法大多基于有機(jī)材料開發(fā)，適用于金屬及金屬氧化物類納米農(nóng)藥，但可能并不適用于納米載體包裹緩釋型的納米農(nóng)藥。缺乏檢測(cè)和跟蹤生物和環(huán)境介質(zhì)中納米農(nóng)藥的經(jīng)驗(yàn)證的方法。傳統(tǒng)農(nóng)藥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型未將產(chǎn)品顆粒、大小、比例、形狀及表面性質(zhì)等納米特性納入考量指標(biāo)，因此也不完全適用于納米農(nóng)藥，需要依據(jù)納米農(nóng)藥特性開發(fā)新的評(píng)估模型。同時(shí)，OECD也明確在解決涉及納米材料的具體測(cè)量問題之前，還需要解決有關(guān)納米計(jì)量學(xué)的問題。

第三，目前建議的納米農(nóng)藥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型均按其分類進(jìn)行管理，如分為納米載體-有效成分復(fù)合物（NC-AI）和無機(jī)金屬或金屬氧化物類，但其他不同類型的納米農(nóng)藥也會(huì)陸續(xù)出現(xiàn)，對(duì)其評(píng)估可能還需考慮其他因素的影響。

5 總結(jié)與展望

在可持續(xù)發(fā)展理念和加強(qiáng)環(huán)保要求導(dǎo)致的全球農(nóng)藥減量大背景下，如歐盟計(jì)劃到2030年實(shí)現(xiàn)化學(xué)農(nóng)藥使用量減半的目標(biāo)，納米農(nóng)藥因其“精、準(zhǔn)、少”的施藥特性，勢(shì)必在未來發(fā)揮優(yōu)勢(shì)作用，但如何保證在充分發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)的同時(shí)避免對(duì)環(huán)境和人類健康造成額外危害，是全球各國農(nóng)藥管理部門需要考慮且亟待解決的問題。我國納米農(nóng)藥管理可廣泛借鑒現(xiàn)有國際經(jīng)驗(yàn)，如ISO和OECD已經(jīng)發(fā)布的相關(guān)試驗(yàn)準(zhǔn)則以及IUPAC發(fā)布的相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，積極參與相關(guān)國際測(cè)試準(zhǔn)則和標(biāo)準(zhǔn)制定。從規(guī)范定義和加強(qiáng)基礎(chǔ)方法研究入手，充分借鑒納米材料在醫(yī)藥和化妝品等領(lǐng)域的經(jīng)驗(yàn)和方法，參考現(xiàn)有農(nóng)藥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，依據(jù)納米農(nóng)藥不同的理化特性及使用方法，盡快制定針對(duì)納米農(nóng)藥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系，為相關(guān)行業(yè)發(fā)展及產(chǎn)品準(zhǔn)入打好管理基礎(chǔ)。