多塞平鎮(zhèn)痛機(jī)制研究進(jìn)展

姜林凱 楚云超 劉敬平 張迅

多塞平鎮(zhèn)痛機(jī)制研究進(jìn)展

姜林凱 楚云超 劉敬平 張迅

多塞平；鎮(zhèn)痛；研究進(jìn)展

多塞平(Doxepin), 又名多慮平, 是一種傳統(tǒng)的三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(tricyclic antidepressants, TCAs), 臨床上主要用于抗抑郁及神經(jīng)官能癥的治療。近年來(lái)人們亦用于治療慢性疼痛,如多發(fā)性神經(jīng)炎、頭痛、關(guān)節(jié)痛及神經(jīng)病理性疼痛。然而治療慢性疼痛的劑量明顯低于發(fā)揮抗抑郁療效所需劑量時(shí),即可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用［1］。多塞平等三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥鎮(zhèn)痛作用機(jī)制以往認(rèn)為主要是通過(guò)抑制去甲腎上腺素和5-HT受體,尤其是通過(guò)脊髓下行痛覺(jué)傳導(dǎo)途徑(descending spinal pain pathways)而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用［2］, 這不足以解釋其治療慢性疼痛的藥理機(jī)制。本文就多塞平在阻斷離子通道；作用于NMDA受體、內(nèi)源性腺苷、阿片受體；抑制炎性因子釋放等研究進(jìn)展綜述如下。

1 阻斷感覺(jué)神經(jīng)元上的多種離子通道

鈉離子通道在外周神經(jīng)系統(tǒng)中小直徑軸突的傷害性感受的產(chǎn)生和傳導(dǎo)中起重要作用, 這也是局麻藥產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的機(jī)制之一。在活體實(shí)驗(yàn)中已發(fā)現(xiàn)三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥能阻斷多種電壓門(mén)控的離子通道。Michael等［3］利用膜片鉗技術(shù)觀察到阿米替林以劑量依賴(lài)方式、阻斷大鼠脊髓根部神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膜河豚耐受的鈉離子通道電流。重復(fù)沖動(dòng)的情況下, 也會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)效的Na+阻斷作用, 且在電壓門(mén)控Na+通道上的作用位點(diǎn)與局麻藥重疊。同樣, Pancrazio JJ對(duì)牛的腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞的培養(yǎng)中同樣發(fā)現(xiàn), 多塞平、阿米替林等具有阻斷二乙基溴乙酰胺的Na+通道, 這種性質(zhì)與局麻藥類(lèi)似［4］。

2 作用于NMDA受體

研究表明, 外周興奮氨基酸受體NMDA和非NMDA都可強(qiáng)化疼痛信號(hào)。Kifeter G［5］在對(duì)多塞平、阿米替林等藥物對(duì)NMDA受體作用的研究中發(fā)現(xiàn), 多塞平等與NMDA受體有高度親和性, 具有強(qiáng)效的NMDA受體拮抗劑的特性。

多塞平等通過(guò)拮抗NMDA受體而發(fā)揮抗傷害作用。

3 與內(nèi)源性腺苷有關(guān)

脊髓中有腺苷受體存在, 主要分布于背角, 鞘內(nèi)應(yīng)用腺苷能顯示出很強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用。有研究表明腺苷系統(tǒng)在阿米替林的抗傷害感受中起重要作用。經(jīng)推測(cè)多塞平也具有相似機(jī)制達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。

4 α2-受體激動(dòng)作用

阿米替林及代謝產(chǎn)物去甲阿米替林均可以抑制去甲腎上腺素再攝取, 起到同α腎上腺素能受體激動(dòng)劑類(lèi)似的鎮(zhèn)痛作用。α2-受體拮抗劑可拮抗三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥的鎮(zhèn)痛作用,多塞平是5-HT、NA再攝取抑制劑。選擇性5-HT再攝取抑制劑在人體僅有微弱的鎮(zhèn)痛活性, 而選擇性NA再攝取抑制劑則能顯示更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛活性。有實(shí)驗(yàn)證明在鞘內(nèi)注射阿米替林前10 min給予一定劑量酚妥拉明, 阿米替林不能產(chǎn)生有效的抗痛覺(jué)作用。NA再攝取在抗傷害中起重要作用。

5 可能與阿片類(lèi)受體有關(guān)

阿片受體拮抗劑可拮抗三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥的鎮(zhèn)痛作用。三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥通過(guò)激活下行抗傷害系統(tǒng), 升高下行抗傷害系統(tǒng)中去甲腎上腺素和5-HT水平, 發(fā)揮阿片類(lèi)的鎮(zhèn)痛作用［6］。既往實(shí)驗(yàn)均已證明了三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥與內(nèi)源性阿片受體的關(guān)系。Gray［7］試驗(yàn)中, 納洛酮使阿米替林抗鎮(zhèn)痛劑量-效應(yīng)曲線右移, 而醋托啡使阿米替林、嗎啡抗痛效應(yīng)明顯增強(qiáng), 因此三環(huán)類(lèi)典型代表阿米替林可能誘導(dǎo)內(nèi)源性阿片肽釋放。

6 可能抑制炎性因子釋放

炎性因子釋放可以誘導(dǎo)脊髓水平可塑性變化, 延長(zhǎng)疼痛的持續(xù)狀態(tài)。有研究表明三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥能抑制中性細(xì)胞啟動(dòng)高反應(yīng)性, 抑制人滑液細(xì)胞的NO與前列腺素E2釋放［8］,刺激抗炎因子白介素10的釋放發(fā)揮抗炎抗傷害作用［9］。

綜上所述, 多塞平除了具有上述鎮(zhèn)痛作用機(jī)制外, 還可能與增強(qiáng)疼痛耐受、改善情緒, 阻滯K離子通道, 提高神經(jīng)元鈣水平, 抗膽堿、抗組胺作用, 作用于GABA受體等通過(guò)多種機(jī)制產(chǎn)生局部抗傷害作用［10-12］。

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251100 德州市齊河人民醫(yī)院(姜林凱)；濰坊醫(yī)學(xué)院麻醉學(xué)系(楚云超 劉敬平 張迅)

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