右美托咪定肺保護(hù)作用的研究進(jìn)展

吳先榮

右美托咪定肺保護(hù)作用的研究進(jìn)展

吳先榮

在目前, 右美托咪定(dexmedetomidine, DEX)是一種高選擇性的α2腎上腺素能受體(α2-adrenergic receptor,α2-AR)激動(dòng)劑, 具有中樞性抗交感作用, 能產(chǎn)生近似自然睡眠的鎮(zhèn)靜作用；同時(shí)具有一定的鎮(zhèn)痛、利尿和抗焦慮作用, 對(duì)呼吸無(wú)抑制, 在臨床麻醉鎮(zhèn)靜中得到了廣泛的應(yīng)用。隨著臨床研究深入, 發(fā)現(xiàn)其對(duì)人體腦部、心肌組織、腎臟、肝臟以及肺臟等具有顯著的保護(hù)作用, 現(xiàn)對(duì)其在肺保護(hù)及作用機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述。

右美托咪定；肺保護(hù)；研究進(jìn)展

DEX是一種新型的高選擇性α2-AR激動(dòng)劑, 具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、阻滯交感神經(jīng)、節(jié)儉阿片類藥物等作用, 提供了獨(dú)特的鎮(zhèn)靜類型即“保留意識(shí)的鎮(zhèn)靜”, 產(chǎn)生類似于人體自然睡眠的效果。雖然DEX能夠產(chǎn)生比較深的鎮(zhèn)靜, 但對(duì)呼吸的影響較小, 即便是血漿濃度高達(dá)治療劑量的15倍也是如此［1］。近年來(lái), 隨著DEX臨床研究的不斷深入, DEX在重癥監(jiān)護(hù)病房和圍術(shù)期麻醉中的廣泛應(yīng)用, 發(fā)現(xiàn)其對(duì)人體腦部、心肌組織、腎臟、肝臟以及肺臟等具有顯著的保護(hù)作用［2］, 現(xiàn)對(duì)其在肺保護(hù)及作用機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述。

1 右美托咪定的使用及注意事項(xiàng)

DEX化學(xué)名稱為(+)-4-(S)-［1-(2,3二甲基苯基)乙基］-1H-咪唑鹽酸鹽, 分子式為C13H16N2·HCl, 分子量為236.7, 是一種無(wú)色或者幾乎無(wú)色的清澈液體。在臨床上, DEX主要應(yīng)用在全麻手術(shù)患者以及機(jī)械通氣治療過(guò)程中的鎮(zhèn)靜環(huán)節(jié)［3］。規(guī)格為200 μg/2 ml, 用0.9%氯化鈉注射液稀釋至50 ml, 用微量泵靜脈輸注, 常規(guī)速度1.0 μg/(kg·h), 10 min以上, 若達(dá)到鎮(zhèn)靜深度, 改為維持量0.2~0.7 μg/(kg·h), 具體視患者鎮(zhèn)靜效果調(diào)整劑量。當(dāng)DEX與其余安眠藥、鎮(zhèn)靜劑、麻醉藥或者阿片類藥物聯(lián)合用藥時(shí), 可以減少阿片類藥物的用量, 并且無(wú)呼吸抑制。因藥品相容性的影響, DEX不能和血液或者血漿一起進(jìn)行靜脈輸注, 其余兩性霉素B以及地西泮在同時(shí)給藥時(shí)會(huì)出現(xiàn)明顯的不相容性。在不良反應(yīng)上, 注射DEX的早期, 機(jī)體會(huì)出現(xiàn)短暫的兩相心血管反應(yīng), 這種反應(yīng)呈劑量依賴性。1 μg/kg的劑量引起短暫的血壓升高和反射性的心率減慢, 在年輕患者或健康志愿者則更常見(jiàn)。血壓升高的原因可能是血管平滑肌上的α2B受體受到激動(dòng)［4］。慢速輸注或避免一次性大劑量用藥可避免血壓升高的發(fā)生。起初的反應(yīng)持續(xù)5~10 min, 隨后由于中樞交感神經(jīng)受到抑制。突觸前α2受體也被激動(dòng), 去甲腎上腺素的釋放減少, 引起血壓下降和心率減慢［5］。持續(xù)低血壓的原因可能為激動(dòng)腦干延髓頭端腹外側(cè)核［6］。劑量依賴性的心動(dòng)過(guò)緩主要由交感神經(jīng)興奮減少, 迷走神經(jīng)活動(dòng)相對(duì)增強(qiáng), 部分由壓力感受性反射引起。由于DEX結(jié)構(gòu)中含有咪唑啉結(jié)構(gòu), 因此也能激動(dòng)咪唑啉受體［7］, 發(fā)生低血壓和心動(dòng)過(guò)緩。緩慢給予或不給予負(fù)荷劑量能夠避免起初的高血壓和反射性的心動(dòng)過(guò)緩［8］。因此在臨床上需要加強(qiáng)相應(yīng)的護(hù)理措施和干預(yù)對(duì)策, 以降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。對(duì)于兒童患者, DEX在臨床上的有效性以及安全性還沒(méi)有確切結(jié)論, 因此一般建議不宜對(duì)兒童群體使用。DEX主要通過(guò)腎臟途徑進(jìn)行排泄, 對(duì)腎功能受損的老年患者,不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性相對(duì)較大, 加上老年患者腎功能較弱, 因此在劑量上需要加以權(quán)衡, 并加強(qiáng)對(duì)腎臟功能的監(jiān)測(cè)。

2 DEX對(duì)肺保護(hù)的相關(guān)研究

隨著DEX在臨床的廣泛應(yīng)用, 發(fā)現(xiàn)右美托咪定對(duì)機(jī)體臟器具有顯著的保護(hù)作用［9］。肺的保護(hù)作用也日益受到了關(guān)注。2. 1 在呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷中的應(yīng)用研究 忽新剛等［10］發(fā)現(xiàn)大潮氣量機(jī)械通氣可造成大鼠肺部出現(xiàn)炎癥反應(yīng)、水腫和損傷, 能夠通過(guò)增高外周循環(huán)中的炎癥因子水平而導(dǎo)致肺外器官的損傷。DEX能夠減輕大潮氣量機(jī)械通氣造成的大鼠肺損傷, 能通過(guò)減輕肺部和全身的炎癥反應(yīng)來(lái)減輕肺外器官的功能損害。

2. 2 在休克致急性肺損傷(ALI)中的研究 有研究發(fā)現(xiàn), DEX-氯胺酮聯(lián)合使用, 可減少失血性休克大鼠急性肺損傷的發(fā)生, 降低膿毒血癥大鼠機(jī)械通氣致肺損傷的發(fā)生率減輕嚴(yán)重程度［11,12］。DEX可以抑制大鼠內(nèi)毒素休克的炎癥反應(yīng), 還可以降低膿毒血癥的患者體內(nèi)炎性介質(zhì)的水平［13］。DEX預(yù)處理可以改善脂多糖致急性肺損傷大鼠的癥狀和生存情況［14］, 對(duì)大鼠肺缺血再灌注損傷的預(yù)防具有保護(hù)作用。

2. 3 在創(chuàng)傷性肺損傷中的應(yīng)用 給腦創(chuàng)傷后伴有顱內(nèi)壓升高的大鼠靜注DEX, 其動(dòng)脈血氧分壓升高, 肺通透性指數(shù)降低,提示給顱內(nèi)高壓的鼠靜注DEX可降低肺的通透性并增加氧合, 顯DEX對(duì)創(chuàng)傷后引起的肺損傷也具有一定的保護(hù)作用［15］。用DEX(5 μg/(kg·h))治療胸部撞擊傷能夠明顯降低血清腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α和白介素(interleukin, IL)-1B等炎癥因子的產(chǎn)生與釋放, 減少肺泡中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和降低胸部撞擊傷大鼠肺的通透性, 降低肺濕/干重比, 改善肺水腫, 對(duì)創(chuàng)傷性肺損傷能起到一定的保護(hù)作用［16］。

2. 4 在肺癌和食管癌手術(shù)肺損傷中的應(yīng)用 駱志忠等［17］對(duì)30例肺癌根治術(shù)患者分組研究, 發(fā)現(xiàn)DEX能夠降低肺泡間隔的厚度, 抑制肺水腫和增強(qiáng)巨噬細(xì)胞活力, 改善患者的肺損傷情況,靜脈注射DEX, 能部分阻斷肺部和全身的炎癥反應(yīng),減輕肺癌根除術(shù)患者的肺部損傷。鄧若熹等［18］對(duì)44例肺癌根治術(shù)患者隨機(jī)分組研究, 發(fā)現(xiàn)DEX對(duì)IL-10的生成具有促進(jìn)作用, 參與單肺通氣期間ALI時(shí)局限、抑制炎癥反應(yīng)過(guò)程, 具有抑制炎癥反應(yīng)和抗氧化應(yīng)激的作用。張偉等［19］等對(duì)40例食管癌根治術(shù)患者的研究發(fā)現(xiàn)DEX能夠減少患者機(jī)體的TNF-α以及IL-6的含量, 減少丙二醛與一氧化氮的水平,增加超氧化物歧化酶的活性, 抑制單肺通氣過(guò)程中炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng), 具有肺臟保護(hù)作用。

2. 5 減輕心臟疾病手術(shù)對(duì)肺的損傷 盧玉平等［20］對(duì)30例體外循環(huán)(CPB)下行心內(nèi)直視室間隔缺損修補(bǔ)術(shù)的患兒進(jìn)行隨機(jī)分組研究發(fā)現(xiàn)明DEX可以改善CPB術(shù)后患兒肺的氧合能力, 指出雖然DEX減輕CPB 術(shù)后肺損傷的機(jī)制不十分清楚, 但從CPB后肺損傷產(chǎn)生的機(jī)制上看, 這可能與DEX減少炎性介質(zhì)的表達(dá)有關(guān)系。另有研究表明對(duì)伴有肺動(dòng)脈高壓行左房室瓣置換手術(shù)的患者, 給予DEX可降低因劈胸骨導(dǎo)致的外周及肺血管阻力的升高, 并有效降低平均肺動(dòng)脈壓和肺毛細(xì)血管楔壓, 從而對(duì)肺起到保護(hù)作用［2］。

以上的研究結(jié)果表明,DEX在不同原因?qū)е碌姆螕p傷過(guò)程中可通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)產(chǎn)生肺保護(hù)作用, 進(jìn)一步提高了該藥的臨床應(yīng)用價(jià)值。

3 DEX對(duì)肺保護(hù)作用機(jī)制的研究

3. 1 DEX對(duì)急性心理應(yīng)激的免疫保護(hù)作用 DEX通過(guò)鎮(zhèn)靜、抗焦慮及抗交感作用改善患者的焦慮狀態(tài), 阻斷應(yīng)激時(shí)下丘腦-垂體-靶腺軸的正反饋?zhàn)饔? 降低急性心理應(yīng)激反應(yīng),降低炎癥反應(yīng)和細(xì)胞因子的產(chǎn)量來(lái)削減免疫抑制的作用, 達(dá)到免疫保護(hù)作用［21］, 以減少患者繼發(fā)感染的機(jī)率。

3. 2 活化AKt信號(hào)通路 有研究顯示AKt信號(hào)通路在多種臟器功能障礙中發(fā)揮重要作用, Akt信號(hào)通路活化程度降低可能參與了ALI的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程, 參與細(xì)胞凋亡過(guò)程。有研究提示在大鼠ALI模型中, 肺組織中p-Akt分子的表達(dá)隨著時(shí)間的推移逐漸降低。DEX具有抗損傷、抗凋亡作用, DEX在體內(nèi)主要通過(guò)激活α2受體發(fā)揮作用, 后者激活可以進(jìn)一步活化下游的Akt信號(hào)通路參與病理或生理過(guò)程, DEX預(yù)處理可使大鼠、肺泡灌洗液中蛋白濃度和細(xì)胞凋亡指數(shù)明顯降低, 肺組織p-Akt表達(dá)明顯增加, 緩解ALI的癥狀, 推測(cè)DEX可能通過(guò)增加ALI組織中p-AKt的濃度發(fā)揮保護(hù)作用［14］。3. 3 降低肺組織炎癥及氧化應(yīng)激程度 普遍認(rèn)為T(mén)NF-α和IL-1B是機(jī)體炎癥反應(yīng)啟動(dòng)因子, 血清IL-1B在ALI早期即可升高, 啟動(dòng)下游炎癥瀑布反應(yīng), 促進(jìn)多種炎癥刺激因子及氧自由基分泌及釋放, 反映臨床ALI的嚴(yán)重程度。IL-10使單核細(xì)胞減少TNF-α、IL-1B以及IL-6的合成及分泌,抑制白細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)黏附因子［22］。DEX能降低巨噬細(xì)胞類性蛋白-2、環(huán)氧合酶-2、前列腺素-2等濃度, 降低髓過(guò)氧化物酶(MPO)活性, 從而發(fā)揮抗炎作用［23］；研究表明, ALI中肺組織內(nèi)產(chǎn)生大量氧自由基加重細(xì)胞損傷,在脂質(zhì)氧化過(guò)程中產(chǎn)生丙二醛, 是反應(yīng)自由基產(chǎn)生程度的可靠指標(biāo), MPO在中性粒細(xì)胞中含量較高, 其活性高低可反應(yīng)局部組織中中性粒細(xì)胞(PMN)的趨化聚集程度；則與活性氧水平的上升有密切的關(guān)系［24］。本研究單肺通氣后所有患者血清IL-1β、TNF-α水平不斷顯著升高, 但聯(lián)合組升高程度顯著低于對(duì)照組；兩組血清IL-10隨單肺通氣不斷升高,聯(lián)合組升高程度高于對(duì)照組, 可見(jiàn)DEX具有抑制炎癥反應(yīng)作用, 對(duì)IL-10的生成具有促進(jìn)作用, DEX與單肺通氣期間ALI時(shí)局限、抑制炎癥反應(yīng)過(guò)程。本研究與對(duì)照組相比, 聯(lián)合組肺組織勻漿中代表氧化應(yīng)激損傷程度的MPO、黃嘌呤氧化酶以及丙二醛水平均顯著降低, 說(shuō)明DEX在ALI時(shí)還具有抗氧化應(yīng)激的作用［18］。

3. 4 抑制PMN的聚集和活化, 保護(hù)肺通透性 PMN通過(guò)趨化因子和黏附分子等的作用, 在肺內(nèi)大量聚集、激活, 釋放多種介質(zhì)如活性氧家族、彈性蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶等,不僅直接損傷肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞, 還會(huì)破壞基底膜的完整性, 增加其通透性, 加重肺水腫。李寧濤等［16］通過(guò)研究DEX對(duì)大鼠胸部撞擊性肺損傷血清TNF-α和IL-1B的影響, 表明DEX［1.0 μg/(kg·h)］治療胸部撞擊傷能夠明顯降低血清TNF-α和IL-1B等炎癥因子的產(chǎn)生與釋放, 減少肺泡, PMN浸潤(rùn)和降低胸部撞擊傷大鼠肺的通透性, 降低肺濕/干重比, 改善肺水腫, 對(duì)創(chuàng)傷性ALI能起到一定的保護(hù)作用, 由此可知DEX可能通過(guò)抑制PMN的聚集、活化及釋放多種介質(zhì), 減輕肺組織的炎癥反應(yīng), 保護(hù)肺通透性。

3. 5 保護(hù)肺單核巨噬細(xì)胞的活力 肺巨噬細(xì)胞具有抗感染、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等重要作用, 其活力降低是肺部感染進(jìn)展和炎癥消退延遲的主要因素之一, 在炎癥狀態(tài)下,巨噬細(xì)胞的功能狀態(tài)發(fā)生巨大變化,包括腎上腺素受體密度增加,保護(hù)巨噬細(xì)胞活力、抑制巨噬細(xì)胞的過(guò)度激活有利于控制炎癥反應(yīng)。膿毒血癥可使巨噬細(xì)胞免疫功能低下, 顯著增加肺巨噬細(xì)胞的凋亡和功能失調(diào)。李杰等［25］10 μg/mlDEX明顯抑制內(nèi)毒素聯(lián)合IFN-γ刺激所引起的NR8383細(xì)胞iNOS表達(dá)量和細(xì)胞活力下(63.4% VS 47.8%, P<0.05)。表明DEX可以保護(hù)內(nèi)毒素聯(lián)合IFN-γ刺激引起的NR8383細(xì)胞活力損傷,提示DEX能保護(hù)肺的免疫功能, 增強(qiáng)肺對(duì)有機(jī)物及炎癥的抵抗能力。

綜上所述, 大多數(shù)的研究均已經(jīng)證實(shí)DEX能夠通過(guò)一系列途徑對(duì)肺部進(jìn)行保護(hù), 包括抗交感神經(jīng)、抑制氧化應(yīng)激以及炎性反應(yīng)等。DEX對(duì)機(jī)體肺部的保護(hù)作用, 將有利于推動(dòng)該藥的臨床研究, 提高DEX臨床應(yīng)用價(jià)值。

［1］ Venn RM, Hell J, Grounds RM. Respiratory effects ofdexmedetomidine in the surgical patient requiring intensive care. Crit Care, 2000,23(4): 302-308.

［2］ 張曉青,徐雪.右美托咪定器官保護(hù)作用的研究進(jìn)展.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床, 2012,32(7):844-846．

［3］ 王海波,李克鵬,鄧澤冰.右美托咪定與咪達(dá)唑侖用于重癥監(jiān)護(hù)病房連枷胸并肺損傷患者鎮(zhèn)靜的效果比較.菏澤醫(yī)學(xué)?？茖W(xué)校學(xué)報(bào), 2012,24(2):203-204.

［4］ Ebert TJ, Hall JE,Barney JA, et al. The effects of increasingplasma concentrations of dexmedetomidine in humans.Anesthesiology, 2000,32(93):382-394.

［5］ Bhana N, Goa KL, McClellan KJ. Dxemedetomidine.Drugs, 2000,59(2):263-270.

［6］ Hong M, Milne B, Loomis C, Jhamandas K. In vivo catechol activityin the rostral ventrolateral medulla: effects of the or-2 adrenergic agonistdexmedetomidine. Can J Anaesth,1991,16(38):A10.

［7］ KhanZP, FergusonCN, JonesRM. Alpha-2 and imidazoline receptoragonists.Anaesthesia, 1999,7(54):146.

［8］ Ickeringill M, Shehabi Y, Adamson H et al.Dexmedetomidineinfusion without loading dose in surgical patients requiring mechanicalventilation haemodynamic effects and efficacy. Anaesth Intensive Care, 2004,21(32):741-745.

［9］ 駱志忠,肖源芬.右美托咪定對(duì)肺癌根治術(shù)患者的肺保護(hù)作用.實(shí)用心腦肺血管病雜志, 2013,3(4):231-232.

［10］ 忽新剛,阮祥才,于霖,等.鹽酸右旋美托咪啶對(duì)呼吸機(jī)所致肺損傷大鼠ERKl/2激活的影響.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 201l, 31(7):1252-1255．

［11］ Yang C,Tsai P,Wang T,et al.Dexmedetomidine-ke-aminecombination mitigates acute lung injury in haemor-rhagic shock rats. Resuscitation, 2009,37(80):1204-1210.

［12］ Yang C, Chen C, Tsai P, et al. Protective effects of dexmedetomidineketamine combination against ventilator-induced lung injury in endotoxemiarats. J Surg R es, 2011,48(167):273-281.

［13］ Memis D, Hekimoglu S, Vatan I, et al. Effects of midazolam and dexmedetomidine on inflammatory responses and gastric intramucosal pH to sepsis,in critically ill patients. Br J Anaesth, 2007,11(98):550-552.

［14］ 葛東建,祁賓,李金玉.右美托咪定預(yù)處理對(duì)急性肺損傷大鼠的保護(hù)作用.重慶醫(yī)學(xué), 2013,42(28):3405-3407.

［15］ Kumagai M, Horiguehi T, Nishikawa T, et al. Intravenous dexmedetomidine decreases lung permeability induced byintraeranial hypertension in rats.Anesth Analg, 2008,107(2):643-647.

［16］ 李寧濤,吳曉靜,夏中元.右美托咪定對(duì)大鼠胸部撞擊性肺損傷血清腫瘤壞死因子-α和白介素-1β的影響.中華急診醫(yī)學(xué)雜志, 2011,20(5):485-488.

［17］ 駱志忠,肖源芬.右美托咪定對(duì)肺癌根治術(shù)患者的肺保護(hù)作用.實(shí)用心腦肺血管病雜志, 2013,3(4):149-150.

［18］ 鄧若熹,張晟,張錦枝,等. 右美托咪定在全麻手術(shù)中對(duì)炎癥及肺損傷保護(hù)作用的探討.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志, 2013,23(10): 2343-2345.

［19］ 張偉,張加強(qiáng),孟凡民.右美托咪定對(duì)單肺通氣過(guò)程中炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響.臨床麻醉學(xué)雜志, 2013,3(3):222-223.

［20］ 盧玉平,劉麗丹,刁玉剛,等.右美托咪定用于室間隔缺損患兒體外循環(huán)肺保護(hù)的臨床觀察. 中華臨床醫(yī)師雜志(電子版), 2013, 7(14):6673-6674.

［21］ 楊海濤,熊鷹,周峰.右美托咪定對(duì)急性心理應(yīng)激的免疫保護(hù)作用.大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2011,33(5):479-482.

［22］ 呂慶安.右美托咪定對(duì)單肺通氣患者術(shù)中氧化應(yīng)激的影響.中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志, 2012,35(17):61-63.

［23］ 顏學(xué)滔,程曉莉,高濤,等.右美托咪定對(duì)七氟烷吸入麻醉誘導(dǎo)氣管插管應(yīng)激反應(yīng)的影響.湖北民族學(xué)院學(xué)報(bào)醫(yī)學(xué)版, 2012,23(1):4-7.

［24］ 李穎,張連元,董淑云,等.腎上腺髓質(zhì)素對(duì)大鼠肢體缺血再灌注后肺組織損傷的影響.華北煤炭醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2011,13(4):445-446.

［25］ 李杰,吳強(qiáng),許學(xué)兵.右美托咪定對(duì)肺巨噬細(xì)胞炎性損傷的保護(hù)效應(yīng).廣東醫(yī)學(xué), 2010,31(16):2059-2061.

537000 廣西玉林市第一人民醫(yī)院(重癥醫(yī)學(xué)科)