星點設計-效應面優(yōu)化法在處方篩選和優(yōu)化中的應用

施 昶 沈詩偲 黃海飛 李夢園 韓 偉

（華東理工大學藥學院中藥現(xiàn)代化工程中心，上海200237）

0 引言

所有的多因素實驗設計都可初分為兩大類：其一為“全因子實驗”，即全部實驗因素的水平全面組合，這種設計被稱為“析因設計”（要求在各組合條件下做2次以上獨立重復實驗）；其二為“部分因子實驗”，即僅做“析因設計”全部實驗點中的一部分[1]。在科研實驗，例如新藥研究中，當實驗涉及的多個實驗因素之間的交互作用都需要被考察時，為了使結論較精確，一般采取析因設計。但其所需實驗次數(shù)太多，操作過于不便，需要選取實驗次數(shù)較少的實驗設計優(yōu)化法。國內常用均勻設計和正交設計進行優(yōu)化，但這2種方法實驗精度不夠，建立的數(shù)學模型預測性較差。國外近年來常用集數(shù)學和統(tǒng)計學方法于一體的效應面優(yōu)化法（response surface methodology，RSM）進行優(yōu)化[2-4]，實驗設計采用星點設計（central composite design，CCD）[5-7]。星點設計-效應面法已廣泛用于藥物制劑研究、中藥炮制、制粒和提取等工藝中，應用比較成熟，且特點鮮明[8]。

1 星點設計-效應面優(yōu)化法的基本原理

1.1 基本概念

星點設計（CCD）是一種新型的試驗設計方法，由二水平析因設計加軸點及中心點組成，是一種多因素五水平的試驗設計。在統(tǒng)計學中，效應面法（RSM）探討了幾個解釋變量與一個或多個效應變量之間的關系。其主要思想是使用一個序列的設計實驗，用二次多項式模式以獲得最佳的效應。效應面方法（RSM）集合數(shù)學和統(tǒng)計技術，在反應是由幾個變量影響的情況下，通過建模和分析的方法優(yōu)化這個反應。因此，RSM的目標是在一個試驗的系統(tǒng)中或在一個滿足操作要求的因素空間中確定最優(yōu)操作[9]。其所考察的因素為自變量，用x1，x2，……，xk表示；考察指標又稱結果或效應（response）為因變量，用y表示效應與考察因素之間的關系，可用函數(shù)y=f（x1，x2，……，xk）+E表示（E為偶然誤差），該函數(shù)所代表的空間曲面稱為效應面。在實際操作中，常用一近似函數(shù)y=f′（x1，x2，……，xk）+E估計函數(shù)f，f′所代表的空間曲面為模擬效應面，也是優(yōu)化法實際操作效應面[8]。

1.2 基本原理

簡單來說，效應面優(yōu)化法就是通過描繪效應對考察因素的效應面，即設計建立能夠近似地模擬效應面函數(shù)f的數(shù)學模型f′，并從效應面上選擇較佳的效應區(qū)，從而回推出自變量取值范圍，即最佳實驗條件的優(yōu)化法。該方法主要考察自變量對效應的作用并對其進行優(yōu)化。其中，自變量必須連續(xù)且可被精準控制。

由于效應對因素的真實效應面僅為假設，效應面函數(shù)f不可能用數(shù)學模型表述。因此，采用效應面優(yōu)化法所建立的模擬效應面函數(shù)f′，其與原函數(shù)f的近似程度關系到效應面的近似程度與優(yōu)選條件的準確度。

RSM優(yōu)化過程包括：

（1）選擇可靠的實驗設計以適應線性或非線性模型擬合。

（2）正確描述結果或指標與各考察因素的關系，即建立合適的數(shù)學模擬方程。建立準確的數(shù)學模型是解決問題的關鍵，除了要求實驗者盡量準確地控制實驗條件之外，還需選擇合適的數(shù)學模型。以前多采用線性模型，但大多數(shù)情況下，各因素對結果的影響并非線性，選用二項式或更高次多項式往往會得到較好的效果。

（3）依據(jù)數(shù)學方程選取較佳工藝。效應與因素之間的關系表現(xiàn)在效應面上，從效應面上可以讀取較佳工藝。線性的為平面，非線性的為曲面。在整個考察范圍內，在靠近較佳區(qū)，非線性關系居多；愈遠離較佳區(qū)，面的彎曲度越接近線性。因此，星點實驗的復合相關系數(shù)較高，預測值更接近真實值，且實驗次數(shù)也較少，結果直觀。當指標較多時，各效應間需達成妥協(xié)，避免產生每個指標優(yōu)選的條件可能相互矛盾的情況。因此，需要使所有指標綜合為一個值，該值可反映總體效應結果[8-11]。

2 星點設計-效應面優(yōu)化法的操作步驟

2.1 星點試驗設計與數(shù)據(jù)分析

首先，要確定當前的實驗條件或者輸入變量的水平是否接近效應面的最優(yōu)位置，通常確定因素及水平范圍的方法有2類：（1）通過預實驗的方法，經過初步篩選，確定對指標影響較大的因素及其水平范圍，一般要求選取的因素及其水平范圍接近效應面的較優(yōu)區(qū)。該方法研究者可憑經驗直接確定水平范圍，精準度待考證，但操作方便快捷；（2）通過一階效應曲面的正交設計、零水平處的擬合檢驗、最速上升搜索法[12]逼近曲面的最優(yōu)位置，該類方法確定水平范圍較準確，但操作繁瑣，耗時長。其次，在確定各考察因素的代碼水平及對應物理量的基礎上需要得出星點實驗設計表（實驗設計表的一般水平取值為0、±1、±a，其中a=（F）1/4，F(xiàn)=2k或F=2k×1／2（k≥5），F(xiàn)為析因設計部分試驗次數(shù)，k為因素數(shù)）。

2.2 模型擬合

確定因變量，使用Origin軟件對各因素進行多元線性回歸和二次多項式擬合，擬合模型Y=b0+b1X1+b2X2+b3X3，二次多項式方程Y=b0+b1X1+b2X2+b3X3+b4X12+b5X22+b6X32+b7X1X2+b8X2X3+b9X1X3。各自擬合結果中的復相關系數(shù)為r和P，模型的好壞通過相關系數(shù)（r）進行判斷，從而得出擬合度高、預測性好的數(shù)據(jù)模型，該模型一般取二次多項式模型。

2.3 效應面優(yōu)化及預測性評價

根據(jù)擬合方程，固定其中1個因素水平，即可分別回執(zhí)出1個因素與另外2個實驗因素的三位效應關系圖，在曲面圖上選取較佳工藝范圍。按最佳工藝條件重復試驗多次取平均值，計算預測值與實測值的偏差（其絕對值越小，說明預測性越好），證明建立的二項式擬合方程是否可以描述工藝中各因素與評價指標的關系。

3 星點設計-效應面優(yōu)化法在處方篩選和優(yōu)化中的具體應用

3.1 優(yōu)化微丸處方

微丸特指由藥物與輔料構成的直徑小于2.5 mm的球狀實體，與通常所述的丸劑相比，其主要特點在于：在胃腸道的分布面積較大，吸收較快，生物利用度高，可以制成速釋微丸制劑；可以對微丸進行包衣處理或加入適當?shù)淖铚牧希瞥删忈屛⑼?。中藥微丸具有外形美觀，流動性好，易于壓片、裝膠囊、分劑量，內部堅實，含藥量大，可以減少和外界空氣接觸，改善藥物穩(wěn)定性和中藥易吸潮的特性等優(yōu)點[13]。

在星點設計-效應面優(yōu)化法中，需要考察不同釋藥速度的微丸組合、最佳輔料處方組合、試劑濃度、流動性、崩解時限等[13]對處方篩選的影響，從而在此基礎上，利用表面效應分析法優(yōu)化微丸制備工藝的處方。

張紀興等[14]利用表面效應分析法對復方口瘍清微丸的處方進行了優(yōu)化，以輔料微晶纖維素和微粉硅膠以及崩解劑交聯(lián)聚維酮的用量為考察因素，微丸的圓整度（平面臨界角Φ/°）、流動性（休止角α/°）和崩解時限為考察指標。得出結論：非線性模型中的三次多項式模型是描述指標與因素之間定量關系的最佳模型。按最佳處方制備的微丸，其圓整度、流動性和溶散時限理論預測值與實測值偏差較小，模型具有良好的預測性。

黃健等[15]以微丸在1 h、4 h、8 h的釋放度作為考察指標，將Eudrag it RS 30D與Eudrag it RL 30D的比例和包衣增重為自變量，采用星點設計-效應面優(yōu)化法，對緩釋包衣處方進行優(yōu)化。經F2（相似因子）檢驗，3批自制樣品的釋藥曲線與理論釋藥曲線基本一致，所建模型具有較好的實用性。

3.2 優(yōu)化滲透泵片處方

滲透泵片是由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質和推動劑等組成的，以滲透壓作為釋藥能源的控釋片滲透泵片在體內釋藥，除均勻恒定外，其釋藥速率不受胃腸道可變因素，如蠕動、pH、胃排空時間等的影響，而且適用于制備各種溶解度的藥物，是迄今為止口服控釋制劑中最為理想的一種。正因為口服滲透泵控釋制劑具有其他口服緩釋、控釋制劑難以達到的優(yōu)點，因此對原有制備技術的完善和簡化、對難溶性藥物制備滲透泵片的深入研究以拓寬適用藥物的范圍以及新的包衣材料的尋找，可以結合星點設計-效應面優(yōu)化法來完成。

許鶯等[16]采用星點設計-效應面優(yōu)化法優(yōu)化尼美舒利雙層滲透泵的處方，以12 h藥物累積釋放量、釋放曲線的線性為考察指標，以含藥層聚氧乙烯量、包衣膜中致孔劑量、包衣增質量為考察的主要因素，成功找到了最優(yōu)釋藥區(qū)域。優(yōu)化處方為：含藥層聚氧乙烯220.27mg，致孔劑用量質量分數(shù)19.27%，包衣增質量6.81%。自制滲透泵與預測值基本一致，2～12 h內藥物呈零級釋放特征。

張世忠等[17]以片芯藥層中混懸劑聚氧乙烯、促滲劑、包衣液中增塑劑聚乙二醇的用量和包衣膜增重為考察因素，以2 h、6 h、12 h累積釋放量和2～12 h累積釋放曲線的線性程度作為優(yōu)化指標，得到最優(yōu)處方組成為：混懸劑為197 mg，促滲劑為38 mg，致孔劑為3.8 g，包衣增量質量分數(shù)為7.9%。釋放曲線在2～12 h呈零級釋放特征顯著，12 h累計釋放量90%，實測值與預測值無明顯差異，實現(xiàn)了處方優(yōu)化。

3.3 優(yōu)化緩釋片處方

緩釋片是指在水中或規(guī)定的釋放介質中緩慢地非恒速釋放藥物的片劑。緩釋片在時間上比普通片釋放持久，不會像普通片那樣一到體內就完全釋放，這樣緩釋片就不會對胃腸道產生較大刺激。其優(yōu)點在于釋放持久，對胃腸道有保護作用。星點實驗設計-效應面優(yōu)化法中根據(jù)預實驗和單因素實驗結果，選擇影響較顯著的考察因素設計因素水平表，通常以羥丙基甲基纖維素（HPMC）的用量、乳糖的用量等[18]為考察因素選取較佳工藝，并進行預測分析。

王利勝等[19]利用星點設計-效應面法優(yōu)化鹽酸普羅帕酮緩釋片處方，以羥丙基甲基纖維素、乳糖的用量為考察因素，體外累積釋放度為考察指標，優(yōu)化處方中羥丙基甲基纖維素和乳糖的用量分別為31.19%～32.16%、8.67%～14.7%，預測值與實測值的偏差均在6%以內。實驗得出結論：通過星點設計-效應面法所建立的數(shù)學模型具有準確的預測性。

3.4 優(yōu)化片劑處方

片劑是藥物與輔料均勻混合后壓制而成的片狀或異形片狀的固體制劑。片劑為干燥固體，某些易氧化變質及易潮解的藥物可借包衣加以保護，因此光線、空氣、水分等對其影響較小。通常片劑具有溶出度及生物利用度較丸劑好、劑量準確、片劑內藥物含量差異較小的優(yōu)點。在星點設計-效應面優(yōu)化法中，需要以乳糖的用量、粘合劑的濃度、片劑硬度為考察因素，以崩解時間和溶出度為考察指標，分別用多元線性模型、二次多項式模型描述考察指標和3個考察因素之間的數(shù)學關系，繪制效應面和等高線圖，確定較優(yōu)處方并進行驗證。

吳海健等[20]通過星點設計-效應面法優(yōu)化柘樹提取物片劑處方，以微晶纖維素（microcrystalline cellulose，MCC）的用量、乳糖的用量和黏合劑聚維酮（polyvinylpynolidone，PVP）的濃度為考察因素，以崩解時間和3個有效成分的溶出度為考察指標，根據(jù)二次多項式模型，發(fā)現(xiàn)3個考察因素和4個考察指標之間存在可信的定量關系。優(yōu)選的最佳處方：MCC的用量40 mg，乳糖的用量70 mg，PVP濃度為4%，優(yōu)化處方各設定的預測值和測定值非常接近。采用星點設計-效應面法得到了基于二次多項式模型的柘樹提取物片劑處方優(yōu)化模型，實現(xiàn)了該片劑的處方優(yōu)化。

3.5 優(yōu)化滴丸處方

滴丸劑指固體或液體藥物與適當物質（一般稱為基質）加熱熔化混勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成的小丸狀制劑。其基質容納液態(tài)藥物量大，故可使液態(tài)藥物固化。滴丸多通過舌下黏膜直接吸收，進入血液循環(huán)，避免了吞服時引起的肝臟首過效應以及藥物在胃內的降解損失，使藥物能夠高濃度到達靶器官。在星點設計-效應面優(yōu)化法中，根據(jù)單因素考察試驗，藥物基質泊洛沙姆188的質量分數(shù)對滴丸的各方面指標有很大影響。以上述考察因素作為自變量，溶出度與崩散時間為因變量，通過擬合二次方程，得到二次項回歸模型，并對交互項作用進行分析，與預測值進行比較。

陳偉等[21]采用固體分散技術將水飛薊素制成滴丸，以增加其溶出速度，提高生物利用度。以星點設計-效應面優(yōu)化法對制備工藝進行優(yōu)化，篩選最佳處方，發(fā)現(xiàn)三次多項式是描述指標與因素之間的最佳模型，r=0.998。最佳處方滴丸的崩散時間及溶出度的理論預測值與實測值偏差較小，模型具有良好的預測性。60 min溶出度為普通片劑的19倍。

張婷等[22]以藥物基質泊洛沙姆188和吐溫80的質量分數(shù)為自變量，溶出T50、圓整度和溶散時限為因變量，采用星點設計-效應面優(yōu)化法優(yōu)選酸棗仁黃酮滴丸處方。實驗推出結論：二次多項式模型相關系數(shù)優(yōu)于多元線性模型，復相關系數(shù)為0.941 9，為最終擬合模型；通過星點設計-效應面法建立的模型預測性良好，可用于對酸棗仁黃酮滴丸處方的優(yōu)化。

3.6 優(yōu)化納米粒處方

在藥劑學中，一般將納米粒的粒徑界定在1～1000nm，包括聚合物納米囊與納米球、藥質體、脂質納米粒、納米乳和聚合物膠束。作為新型的藥物載體，納米粒是目前研究的熱點[23]。納米粒通常有如下特點：較高的載藥量（如大于30%）；較高的包封率（如大于80%）；可控制藥物的釋放；有較長的體內循環(huán)時間，減少藥物被網狀內皮吞噬系統(tǒng)（RES）吞噬；載體材料可生物降解等。采用星點設計-效應面優(yōu)化法進行多元線性回歸和二項擬合對篩選處方的影響的主要因素進行考察，以脂質用量、表面活性劑用量、藥物量等為自變量，以包封率及載藥量為因變量，用效應面法選取最佳工藝條件，并進行預測分析。

梁健欽等[24]采用星點設計-效應面法優(yōu)選白藜蘆醇固體脂質納米粒的處方，采用熱高壓均質法制備白藜蘆醇固體脂質納米粒，以白藜蘆醇包封率及載藥量作為評價指標，考察脂質用量、表面活性劑用量、藥物量對評價指標的影響。得到的優(yōu)選的最佳處方為：單硬脂酸甘油酯用量為415%、泊洛沙姆用量為6%、白藜蘆醇投藥量為0.45%，OD值與理論值偏差-4.12%。說明了星點設計-效應面法能有效優(yōu)選RES-SLN處方。

4 星點設計-效應面法與其他數(shù)據(jù)處理方法結合設計試驗

4.1 星點設計-效應面法與多水平因子分析結合

因子分析模型（factor analysismodel）是根據(jù)原始變量間的相關性大小將變量進行分組，以便同組內的變量之間相關性較高，不同組的變量間相關性較低，每組變量代表一個基本結構[25]。它以最少的信息丟失，將原始眾多變量綜合成較少的幾個綜合因子，減小實際建模時多個變量給統(tǒng)計分析帶來的計算量大和信息重疊的問題，能夠起到有效降維的目的。很多情況下，數(shù)據(jù)具有層次結構或多水平結構。研究多個因素間關系及具有這些因素的個體之間的一系列統(tǒng)計分析方法稱為多水平因子分析。

當采用星點設計-效應面法優(yōu)化試驗，遇到考察的精度不夠的情況時，由于CCD優(yōu)選的精度與多水平因子分析相比是較低的，可設計CCD與多水平因子分析相結合的方法，從而提高試驗的精度。如Julienne等[26]綜合了CCD效應面法與多水平因子分析：先進行CCD分析數(shù)據(jù)，再于較佳區(qū)域內結合效應面多水平因子分析，試驗效果更佳。

4.2 星點設計-效應面法與多指標處理方法結合

多指標綜合評價是指人們根據(jù)不同的評價目的，選擇相應的評價形式，據(jù)此選擇多個因素或指標，并通過一定的評價方法，將多個評價因素或指標轉化為能反映評價對象總體特征的信息[27]。無綱量化所選用的公式、綜合指標的合成方法和確定指標權重的方法決定著評價方法的種類，如層次分析加權法、相對差距和法、主成分分析法[28]等。

當采用星點設計-效應面法優(yōu)化試驗時，如果遇到因素較多的情況，方差分析又不明顯，此時可采用多指標處理方法對數(shù)據(jù)進行二次分析。Abu-Izza KA等[4]采用多指標處理方法考察了自變量對AZT乙基纖維性質的影響，優(yōu)選的優(yōu)化條件預測值與真實值偏差較小，使應用CCD效應面優(yōu)化法選擇的條件具有良好的可預測性。

5 結語

近年來，新型給藥系統(tǒng)的處方篩選和工藝優(yōu)化應用較多，在其過程中常涉及多個因素的考察，當因素水平數(shù)較多時，考慮到試驗成本和試驗周期，需采用試驗次數(shù)較少的試驗設計優(yōu)化法。國外近年來常用的CCD-RSM，通過非線性模型擬合得出最佳條件，很好地彌補了國內現(xiàn)用的比較成熟的正交設計和均勻設計優(yōu)化法的不足（其基于線性模型，不適合二次和二次以上的多項式模型）。

星點設計-效應面法比正交試驗法更簡化，比均勻設計法更全面。CCD設計雖然操作簡便，但相對于因子分析，精度仍待提高，且要求自變量必須是連續(xù)的且能被操作者自由控制的。該設計法最大的優(yōu)點是可對未做過的試驗進行預測，但同時需有豐富的專業(yè)知識和一定的預實驗來確定各因素的范圍。如果試驗先用CCD找到最優(yōu)區(qū)，再使用因子分析在較小的范圍內運用效應面優(yōu)化法會使得效果更好?？傮w來說，在中藥處方篩選和中藥制劑工藝優(yōu)化中采用效應面優(yōu)化法可準確反映較佳處方配比與較佳的工藝參數(shù)，采用CCD-RSM可以很好地應用于藥學領域，有推廣應用價值。

［1］胡良平，張?zhí)烀?，劉惠?用數(shù)據(jù)挖掘技術實現(xiàn)多因素實驗設計［J］.中國衛(wèi)生統(tǒng)計，2006，23（4）

［2］Iskandarani B,Clair JH,Patel P,et al.Simul taneous optimization of capsule and tablet formulation using response sur face methodology［J］.Drug Dev Ind Pharm,1993，19（16）

［3］ Abu-Izza KA,Garcia-Cont reras L,Lu DR.Preparation and evaluation of sustained release A-ZT-loaded microspheres:optimization of the release characteristics using response sur face methodology［J］.JP harm Sci,1996，85（2）

［4］ Abu-Izza KA,Garcia-Cont reras L,Lu DR.Prepa-ration and evaluation of zidovudine-loaded sustained-release microspheres.2.Optimization of mul tiple response variable［J］.J Pharm Sci,1996，85（6）

［5］ McLeod AD,L am FC,Gupta PK,et al.Optimized synthesis of polyglutaraldehyde nanopar t-icles using cent ral composite design［J］.J Pharm Sci,1988，77（8）

［6］ Hassan EE,Parish RC,Gal lo JM.Optimized formulation of magnetic chitosan microspheres containing the anticancer agent,oxant razole［J］.Pharm Res,1992，9（3）

［7］ Branchu S,Forbes RT,York P,et al.A cent ral composite design to investigate the thermal stabil ization of lysozyme［J］.Pharm Res,1999，16（5）

［8］吳偉，崔光華.星點設計-效應面優(yōu)化法及其在藥學中的應用［J］.國外醫(yī)學（藥學分冊），2000，27（5）

［9］ Fa′bio Coelho Sampaio,Dani lo De Faveri,Hi lario Cuquet to Mantovani,et al.Use of response sur face methodology for optimization of xylitol production by the new yeast st rain Debaryomyces hansenii UFV-170［J］.Journal of Food Engineering，2006（76）

［10］吳偉，崔光華，陸彬.實驗設計中多指標的優(yōu)化：星點設計和總評“歸一值”的應用［J］.中國藥學雜志，2000，35（8）

［11］邱穎，朱玲，孫曉英.星點設計-效應面優(yōu)化法與正交設計和均勻設計的比較及其在藥劑研究中的應用［J］.海峽藥學，2011，23（2）

［12］彭曉霞，路莎莎.響應面優(yōu)化法在中藥研究中的應用和發(fā)展［J］.中國實驗方劑學，2011，17（19）

［13］任謙，仝燕.微丸制劑的研究進展及在中藥制劑中的應用［J］.中國實驗方劑學雜志，2006，12（4）

［14］張紀興，馮炳林，招翠微.星點設計-效應面法優(yōu)化復方口瘍清微丸的處方［J］.中成藥，2011，33（1）

［15］黃健，高春生，單利，等.星點設計-效應面法在酒石酸美托洛爾緩釋微丸處方優(yōu)化中的應用［J］.中國藥學雜志，2007，42（7）

［16］許鶯，楊星鋼，喬俊亭，等.星點設計-效應面法優(yōu)化尼美舒利雙層滲透泵片處方［J］.沈陽藥科大學學報，2011，27（11）

［17］張世忠，徐赫鳴，袁琨，等.星點設計-效應面法優(yōu)化醋氯芬酸雙層滲透泵控釋片處方［J］.中國藥劑學雜志，2010，8（6）

［18］周云飛，王柏.星點設計-效應面法優(yōu)化鹽酸氨溴索緩釋片處方［J］.中國藥科大學學報，2007，38（1）

［19］王利勝，程龍，吳陽，等.星點設計-效應面法優(yōu)化鹽酸普羅帕酮緩釋片處方［J］.中國現(xiàn)代應用藥學，2012，29（11）

［20］吳海健，王建新，黃建明，等.星點設計-效應面法優(yōu)化柘樹提取物片劑處方［J］.復旦學報，2008，35（3）

［21］陳偉，夏紅，吳偉.星點設計-效應面法優(yōu)化水飛薊素滴丸的制備工藝［J］.中草藥雜志，2005，36（5）

［22］張婷，張華，沈宇燕，等.星點設計-效應面法優(yōu)化酸棗仁黃酮滴丸處方［J］.中國實驗方劑學雜志，2012，18（14）

［23］忻志鳴，葉根深.納米粒制劑研究進展［J］.中國藥業(yè)，2010，19（16）

［24］梁健欽，劉華鋼，黃秋潔，等.星點設計-效應面法優(yōu)選白藜蘆醇固體脂質納米粒處方［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2010，37（2）

［25］王靜，葉冬青.多個二項反應變量多水平因子分析模型的原理及應用［J］.中國衛(wèi)生統(tǒng)計，2008，25（1）

［26］Jul ienne M C,Alonso M J,Arnoza JL G,et al.Preparation of poly（d,l-lactide/glycol ide）nanopar ticles of cont rolled par ticle size dist ribution:appl ication of experimental designs［J］.Drug Dev Ind Pharm,1992，18（10）

［27］孫日瑤，宋憲華.綜合評價-理論、模型、應用［M］.銀川：寧夏人民出版社，1993

［28］王暉，陳麗，陳墾，等.多指標綜合評價方法及權重系數(shù)的選擇［J］.廣東藥學院學報，2007，23（5）