關(guān)于原料藥生產(chǎn)車間現(xiàn)場管理質(zhì)量保證的初探

王惠萍 唐瑞俠

（南京制藥廠有限公司，江蘇南京 210047）

0 引言

美國質(zhì)量大師克勞士比曾把質(zhì)量的哲理概括為“符合顧客要求”，弄清藥品質(zhì)量內(nèi)涵是轉(zhuǎn)變?nèi)藗冑|(zhì)量觀念的關(guān)鍵。在我國，藥品質(zhì)量的內(nèi)涵是使藥品生產(chǎn)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，抽樣檢驗符合注冊標準。2001年12月1日起施行的《中華人民共和國藥品管理法》第9條規(guī)定：“藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按照國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門依據(jù)本法制定的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》組織生產(chǎn)?！钡?2條規(guī)定：“藥品生產(chǎn)企業(yè)必須對其生產(chǎn)的藥品進行質(zhì)量檢驗；不符合國家藥品標準或者不按照省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門制定的中藥飲片炮制規(guī)范炮制的藥品，不得出廠。”我國1998版GMP附錄總則第8條指出：“藥品放行前應(yīng)由質(zhì)量管理部門對有關(guān)記錄進行審核，審核內(nèi)容應(yīng)包括：配料、稱重過程中的復(fù)核情況；各生產(chǎn)工序檢查記錄；清場記錄；中間產(chǎn)品質(zhì)量檢驗結(jié)果；偏差處理；成品檢驗結(jié)果等。符合要求并有審核人員簽字后方可放行?！?010版GMP第2條規(guī)定：“企業(yè)應(yīng)當建立藥品質(zhì)量管理體系。該體系應(yīng)當涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計劃的全部活動?！?/p>

可見，藥品質(zhì)量的內(nèi)涵已不再局限于“抽樣檢驗合格”，這意味著制藥生產(chǎn)企業(yè)要是沒有嚴格按照GMP的要求實施有效管理，即使抽樣檢驗合格，投放市場的藥品如果事實上造成了消費者人身傷害和財產(chǎn)損失的，該藥品的生產(chǎn)者就可能需要承擔民事責任、刑事責任[1]。

1 QA的定義

質(zhì)量保證（Quality Assurance，QA）是質(zhì)量管理的精髓，中國質(zhì)量管理協(xié)會定義：企業(yè)為用戶在產(chǎn)品質(zhì)量方面提供的擔保，保證用戶購得的產(chǎn)品在壽命期內(nèi)質(zhì)量可靠。美國質(zhì)量協(xié)會則將QA定義為：QA是以保證各項質(zhì)量管理工作實際、有效的進行與完成為目的的活動體系。歐盟GMP對QA的具體闡述為：QA是一個廣義的概念，它包括了所有單個或綜合影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素及一系列的活動。它是確保產(chǎn)品符合預(yù)定質(zhì)量要求而作出的有組織、有計劃的活動的總和[2]。由此可見，QA對內(nèi)部來說是全面有效的質(zhì)量管理活動，對企業(yè)外部來說則是對所有的有關(guān)方面提供證據(jù)的活動。驗證的概念引入，標志著質(zhì)量保證的成熟。

1.1 質(zhì)保

質(zhì)保負責質(zhì)控網(wǎng)絡(luò)、在線檢驗、原輔料及包裝材料的取樣以及與GMP有重大關(guān)系的水、蒸汽、壓縮空氣和環(huán)境監(jiān)測的取樣。此外，質(zhì)保還制定和修訂原料、中間產(chǎn)品和成品的內(nèi)控質(zhì)量標準和檢驗操作規(guī)程；同時還決定原料、中間產(chǎn)品和成品的放行、批文件的審閱；制定取樣、留樣制度。質(zhì)保用于評價原材料、中間產(chǎn)品和成品質(zhì)量及穩(wěn)定性，為決定原材料的儲存期、藥品的有效期提供數(shù)據(jù)。

1.2 化學(xué)分析室

化學(xué)分析室負責原輔料、中間體、成品、工藝用水、蒸汽，包括氮氣和壓縮空氣的化學(xué)檢驗等所有的理化檢驗。

1.3 微生物室

微生物室負責原輔料、中間體、成品、工藝用水、蒸汽、氮氣、壓縮空氣及其他環(huán)境樣品等所有的微生物檢驗，主要有菌落數(shù)、生物效價、無菌和內(nèi)毒數(shù)的測定。

質(zhì)保的在線檢驗，負責整個生產(chǎn)的質(zhì)量控制，不僅對生產(chǎn)中每個細小環(huán)節(jié)負責，還要監(jiān)控每個操作人員的行為是否符合GMP要求。質(zhì)保在決定原料及包裝材料的取樣和放行時，還對原材料供應(yīng)廠商進行審定，這是原材料質(zhì)量控制工作中的一個重要環(huán)節(jié)。這不僅在GMP中經(jīng)常提到，而且是國外制藥企業(yè)成功采用的一種原材料質(zhì)量控制手段。通過對供應(yīng)廠商的審定將使企業(yè)對原材料供應(yīng)廠商的選擇更具科學(xué)性和合理性，從而選擇那些技術(shù)上有能力、質(zhì)量上有保證的企業(yè)，同時降低了單純依靠抽樣檢驗所帶來的風險，保證所有原材料的質(zhì)量恒定一致。通過以上完整的質(zhì)量保證體系，開展質(zhì)量管理的網(wǎng)絡(luò)活動，使得質(zhì)量管理橫向到邊，縱向到底。

2 質(zhì)量管理部門的建立

GMP要求制藥企業(yè)建立一個獨立的質(zhì)量管理部門，這個部門最基本的工作目標就是防止有質(zhì)量、療效和安全性缺陷的產(chǎn)品流入市場。為實現(xiàn)這一目標，GMP要求質(zhì)量管理部門應(yīng)配備數(shù)量和資質(zhì)足夠的人員，并賦予其多種專門的職責[2]?？偟膩碇v，質(zhì)量管理部門擔負著從質(zhì)量保證的角度監(jiān)督、協(xié)調(diào)企業(yè)各種與質(zhì)量有關(guān)的行為的任務(wù)。

3 制藥生產(chǎn)過程管理

原料藥是制劑生產(chǎn)的主要原料，相對于制劑生產(chǎn)來說，原料藥生產(chǎn)過程一般反應(yīng)步驟較多、工藝周期較長、反應(yīng)過程復(fù)雜，生產(chǎn)中又較多使用有機溶媒及化工原料。原料藥生產(chǎn)過程中控制參數(shù)較多，若控制參數(shù)出現(xiàn)差錯，不僅會造成產(chǎn)量的損失，甚至可能發(fā)生不安全事故。因此，如何按GMP要求做好原料藥生產(chǎn)過程的工藝管理，降低“缺陷”，控制不良產(chǎn)品的產(chǎn)生尤為重要。對于制藥企業(yè)而言，很多新建原料藥生產(chǎn)車間潔凈區(qū)的平面及生產(chǎn)工藝布局直接影響GMP認證檢查及產(chǎn)品的質(zhì)量。對于無菌原料藥生產(chǎn)車間來講，合理的潔凈區(qū)布局顯得尤為重要。潔凈區(qū)的平面布局最根本的依據(jù)就是GMP，潔凈區(qū)的平面布局要與生產(chǎn)工藝流程相適宜，各房間的潔凈度級別要根據(jù)工藝流程和GMP要求而定[3-4]。

生產(chǎn)過程的工藝管理，包括對現(xiàn)場操作人員、原輔材料、設(shè)備、生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)環(huán)境的管理，即管理好GMP硬件（廠房、設(shè)施、設(shè)備）、軟件（程序、標準、文件和記錄）和人（行為）。

3.1 注重對人的管理

人是生產(chǎn)過程中最活躍、最積極的因素?，F(xiàn)代管理的核心就是如何用好人，建立與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的管理機構(gòu)和組織架構(gòu)。組織機構(gòu)是開展GMP工作的載體，也是GMP體系存在及運行的基礎(chǔ)。首先，要強調(diào)的是如何將員工培訓(xùn)成為一名合格的崗位操作者，要讓他們接受培訓(xùn)，熟悉并掌握工藝規(guī)程、崗位SOP、崗位安全操作法及實際操作所應(yīng)有的技能，以適應(yīng)環(huán)境的變換，滿足市場的要求，滿足員工自我發(fā)展的需要，提高企業(yè)效益。再者，強調(diào)在生產(chǎn)過程中人員的合理搭配。同時，作為藥品生產(chǎn)企業(yè)的一名員工，必須遵守藥品生產(chǎn)行業(yè)的道德規(guī)范，具有較強的責任心。另外，在工藝管理中，可以通過開展生產(chǎn)班、組之間的勞動競賽等活動來調(diào)動員工的工作積極性，促進產(chǎn)質(zhì)量水平的提高。

3.2 合理的設(shè)備

合理的設(shè)備是生產(chǎn)的保證。生產(chǎn)過程中采用的設(shè)備首先要滿足工藝條件，使用時不污染藥物，也不污染環(huán)境，便于清潔、消毒或滅菌，便于生產(chǎn)操作和日常的維護保養(yǎng)，并能防止差錯。設(shè)備所用的潤滑、冷卻劑等不得對產(chǎn)品或容器造成污染。比如，反應(yīng)釜要按反應(yīng)物的狀態(tài)、反應(yīng)的速度配置適當速度的攪拌；使用真空設(shè)備需要配置真空管道，提供一定的真空度；混勻設(shè)備應(yīng)根據(jù)混勻數(shù)量和均勻性要求配置適當?shù)霓D(zhuǎn)速等。所有的設(shè)備從選型開始就要進行管理，在設(shè)備生命周期內(nèi)建立設(shè)備臺賬，對設(shè)備的采購、調(diào)試、驗證、運行使用、維修、維護保養(yǎng)，直到設(shè)備的報廢都進行記錄。設(shè)備記錄能真實反映出設(shè)備每一時期的狀態(tài)，是追溯設(shè)備是否保持良好狀態(tài)的唯一依據(jù)。

在生產(chǎn)過程中還可以通過建立合理化建議獎，鼓勵員工從生產(chǎn)實踐中總結(jié)經(jīng)驗，提出對設(shè)備現(xiàn)存不合理環(huán)節(jié)的改進措施。

3.3 嚴格對物料管理

嚴格的物料管理是保證生產(chǎn)順利進行的基礎(chǔ)。GMP中規(guī)定對藥品生產(chǎn)所需的物料的購入、儲存、發(fā)放、使用等均需制定相應(yīng)的管理制度。

物料進廠前，倉庫人員首先必須查閱質(zhì)量管理部門下發(fā)的合格供應(yīng)商目錄，核對物料的供應(yīng)商是否經(jīng)過批準。其次，需逐一檢查每個物料包裝，確認每個包裝都有廠家標簽，以及內(nèi)容物正確無誤。

在生產(chǎn)前，倉庫首先要按原材料標準核對送進車間庫房的原輔料已放行，并按類別、品名及批號定置擺放，防止混淆和差錯，特別是對于外觀及包裝相近的品種擺放時，更應(yīng)相隔一定的距離，并有明顯標識。

生產(chǎn)崗位操作人員按生產(chǎn)需要進行備料，物料的稱重、配料是一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，備料過程由另一人復(fù)核。備料前后都應(yīng)仔細盤存物料數(shù)量并及時登記、核對，防止差錯。反應(yīng)過程中生產(chǎn)的中間體，無論是固態(tài)還是液態(tài)，在交接環(huán)節(jié)一定要執(zhí)行交接雙方當面交接并填寫產(chǎn)質(zhì)量交接卡，防止發(fā)生差錯或產(chǎn)生難以追究的責任問題。

對產(chǎn)出的物料一定要及時標注品名、批號、數(shù)量及質(zhì)量狀況，存放時要放于規(guī)定位置。對不合格品一定要專區(qū)存放，并上鎖管理，與合格品明顯隔離，防止混淆和差錯。

3.4 制定正確詳細的崗位SOP

正確、詳細的崗位SOP是保證產(chǎn)質(zhì)量的關(guān)鍵。GMP中規(guī)定，藥品必須按照工藝規(guī)程生產(chǎn)，而崗位SOP是根據(jù)工藝規(guī)程對生產(chǎn)過程的每個環(huán)節(jié)的詳細規(guī)定。正確、詳細的崗位SOP使藥品生產(chǎn)的過程有章可循、有案可查，使生產(chǎn)過程管理和操作標準化、程序化。

制定文件要做到5W 1H，即Who（誰做）、When（什么時間做）、Where（在什么地點做）、What（做什么事情）、Why（為什么做）和How（做到什么程度）。原料藥生產(chǎn)中使用有機溶媒、腐蝕性化工原料，某些關(guān)鍵工藝參數(shù)、要求控制的條件苛刻，一旦發(fā)生差錯就會產(chǎn)生副反應(yīng)和異常現(xiàn)象，最終導(dǎo)致質(zhì)量事故，生產(chǎn)出不合格的產(chǎn)品，更嚴重者會發(fā)生爆炸，導(dǎo)致安全事故。因此在SOP中對加料數(shù)量、順序、反應(yīng)條件（溫度、時間、速度等）及控制范圍都應(yīng)詳細規(guī)定。

在生產(chǎn)過程中，一是要求操作者要按SOP嚴格操作，二是車間的工藝管理人員、質(zhì)量管理人員均應(yīng)按規(guī)定對反應(yīng)控制點嚴格檢查，將一些差錯消滅在萌芽狀態(tài)。

3.5 必要的環(huán)境條件

必要的環(huán)境條件是保證藥品質(zhì)量的根本。藥品生產(chǎn)首先要有充足的、與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的生產(chǎn)空間，嚴格劃分生產(chǎn)區(qū)域，防止產(chǎn)生混淆及差錯。

在日常工藝管理中，對原料藥生產(chǎn)的潔凈區(qū)域——精、烘、包崗位的衛(wèi)生（環(huán)境衛(wèi)生、人員衛(wèi)生）一定要按GMP規(guī)定嚴格管理，防止藥品受到污染。在原料藥生產(chǎn)車間中，原料藥直接暴露的環(huán)境最低應(yīng)為D級，用于精制結(jié)晶、干燥、混粉、內(nèi)包裝、成品儲存、潔凈工作服清洗間的房間等都應(yīng)設(shè)計成D級潔凈區(qū)，而用于傳遞滅菌后的包材、內(nèi)包材清洗、滅菌、潔凈工作服滅菌、穿脫無菌服的房間等都應(yīng)設(shè)計成C級潔凈區(qū)。各房間的潔凈度級別確定后，下一步就是根據(jù)工藝流程將這些房間進行合理布局。房間按照潔凈度級別由低到高的順序由外向里布局。也就是說，級別最高的房間在最里面，同時還要注意人流、物流要分開，不要交叉。這樣做的目的就是為了最大限度地從硬件上減少污染。

對于一些特殊的無菌原料藥，如青霉素等高質(zhì)敏性藥品的潔凈生產(chǎn)廠房要使用獨立的空調(diào)系統(tǒng)，而且這些廠房應(yīng)設(shè)計在其他品種生產(chǎn)廠房的下風口位置，且其排風口要遠離其他空氣凈化系統(tǒng)的進風口。在產(chǎn)塵量大的房間，一般要設(shè)計一個前室，該房間相對于前室要保持相對負壓。

GMP規(guī)定傳染病患者、皮膚病患者、藥物過敏者、體表有傷者不能從事直接接觸藥品的操作，進入潔凈區(qū)的人員不得化妝或佩戴飾品。在藥品生產(chǎn)時，人員必須保持手的清潔，不得裸手直接接觸藥品，以最大程度地保證為藥品生產(chǎn)提供良好的生產(chǎn)環(huán)境，最大限度地防止周圍環(huán)境污染藥品。

4 結(jié)語

GMP賦予藥品質(zhì)量以新的概念，藥品不僅要符合質(zhì)量標準，從廠房的設(shè)計開始，到藥品生產(chǎn)的全過程必須符合GMP，只有同時符合這2個條件的藥品方可作為合格、優(yōu)質(zhì)的藥品。因此，原料藥生產(chǎn)的工藝管理就是要切切實實做好生產(chǎn)過程的管理與控制，在生產(chǎn)的過程中對一切可能影響藥品質(zhì)量的因素進行控制，體現(xiàn)了“預(yù)防控制為主”的質(zhì)量保證觀念?？偠灾?，實施GMP的宗旨就是最大限度地防止污染、混淆和人為差錯。

［1］寸澤圣.淺談如何在我國制藥企業(yè)開展QA工作［J］.醫(yī)藥工程設(shè)計，2004（4）

［2］黃文奕.質(zhì)量管理的QA負責制——保證GMP管理的全面貫徹［J］.蘇州絲綢工學(xué)院學(xué)報，1990（6）

［3］國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范［S］.中國醫(yī)藥科技出版社，2010

［4］國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心.藥品GMP實施與認證［M］.中國醫(yī)藥科技出版社，2011