大蒜素對(duì)Ⅱ型糖尿病發(fā)生發(fā)展的影響及作用機(jī)制Effects andits mechanism of garlicin on the typeⅡdiabetes

韓玉坤，楊 陽(yáng)，劉玉翠，金 嵩，臧 琳，朱天信綜述，齊 玲審校 (吉林醫(yī)藥學(xué)院：.03級(jí)護(hù)理學(xué)院，.0級(jí)臨床醫(yī)學(xué)院，3.病理教研室，吉林 吉林 303)

糖尿病是如今困擾人類(lèi)的一種十分嚴(yán)重的內(nèi)分泌疾病，它常以多飲、多食、多尿以及體重減輕等為臨床表現(xiàn)。如果不科學(xué)合理地控制這些癥狀，改善機(jī)體的機(jī)能，它可以引起多種并發(fā)癥，如糖尿病周?chē)窠?jīng)病變、高血壓、高血脂、心肌梗死、腦梗死、眼部疾病、糖尿病腎病和糖尿病足等[1]。糖尿病及其慢性并發(fā)癥對(duì)人類(lèi)健康的危害是十分嚴(yán)重的，這不得不引起我們的高度重視。因此，尋找一種治療糖尿病的有效方法，是值得我們努力去探討的。目前西藥控制血糖效果良好，但易產(chǎn)生繼發(fā)耐藥和毒副作用等不良后果。大蒜素是從百合科植物大蒜球莖中分離出的一種化合物，有廣泛的藥用價(jià)值，其化學(xué)名稱(chēng)為二烯丙基三硫化物[2]。近年來(lái)，隨著大蒜藥理活性研究的深入，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)：大蒜素具有防治糖尿病、抗菌、消炎、抗病毒、防癌抗癌、降低血壓血脂、防治艾滋病、補(bǔ)腦、健腦、延緩衰老和防止重金屬中毒等的作用[3]。

1 糖尿病的簡(jiǎn)介

Ⅱ型糖尿病又叫非胰島素依賴(lài)型糖尿病，是體內(nèi)胰島素分泌相對(duì)不足而引起持續(xù)血糖升高，出現(xiàn)糖尿病的癥狀。目前用于治療Ⅱ型糖尿病的口服降糖藥主要有：磺脲類(lèi)降糖藥、雙胍類(lèi)降糖藥、噻唑烷二酮類(lèi)胰島素增敏劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑及中草藥等[4]。治療糖尿病的藥物種類(lèi)眾多，西醫(yī)降糖藥物治療糖尿病的效果可以得到肯定，但是各種西藥都有一定的局限性和不良反應(yīng)，如導(dǎo)致低血糖、乳酸性酸中毒、長(zhǎng)期使用需逐漸加量等，且不能有效地控制并發(fā)癥。

可以說(shuō)，糖尿病是一種危險(xiǎn)因素多、發(fā)病機(jī)理復(fù)雜、病程伴隨終身的慢性疾病。目前，糖尿病已經(jīng)成為發(fā)達(dá)國(guó)家死因構(gòu)成中繼心血管疾病和腫瘤之后的第三位慢性疾病，是心臟病、腦卒中、失明、腎功能衰竭和截肢的首要病因[5]。隨著我國(guó)老齡人口、城市人口的不斷增加以及生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的變化，糖尿病的發(fā)病率逐年增高，現(xiàn)已成為嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的世界性公共衛(wèi)生問(wèn)題。2013年我國(guó)成人糖尿病的發(fā)病率已近12%，糖尿病各種并發(fā)癥成為患者致殘和早亡的重要原因?？傊?，糖尿病及其慢性并發(fā)癥對(duì)人類(lèi)健康的危害是十分嚴(yán)重的，已引起全世界醫(yī)學(xué)界的高度重視。

2 大蒜素的藥理作用

大蒜是一味中藥，性溫味辛，具有行氣滯、暖脾胃、消癥結(jié)、解毒、殺蟲(chóng)的功效，隨著現(xiàn)代科學(xué)的發(fā)展，大蒜的藥理作用越來(lái)越引起了人們的關(guān)注。中醫(yī)認(rèn)為大蒜具有“除寒濕、辟陰邪、祛毒氣、破惡血、消痛腫、化肉食”之功效，作為一種常見(jiàn)的藥食兩用的蔬菜一直為人們所喜愛(ài)。大蒜素是從大蒜精油中提取出來(lái)的，其主要成分為二烯丙基三硫化物。藥理學(xué)研究證實(shí)，其具有抑制血小板黏附和聚集、擴(kuò)張血管和降低血壓、清除自由基和抗脂質(zhì)過(guò)氧化、降低血脂保護(hù)血管內(nèi)皮和防治動(dòng)脈粥樣硬化以及降糖等作用[6-7]。

既往研究[8]發(fā)現(xiàn)，大蒜素作用于糖尿病大鼠可升高其一氧化氮(NO)和超氧化物歧化酶(SOD)的水平，降低炎癥因子C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、血漿纖溶酶原激活物抑制因子1(PAI-1)及白細(xì)胞介素6(IL-6)水平，說(shuō)明大蒜素可以抗過(guò)氧化、保護(hù)糖尿病大鼠血管內(nèi)皮功能、并抑制糖尿病的炎癥反應(yīng)。國(guó)內(nèi)還有人作過(guò)流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)平均每人每日食用生蒜20 g的地區(qū)，其心血管疾病的死亡率明顯低于無(wú)食生蒜習(xí)慣的地區(qū)[9]。

3 大蒜素對(duì)糖尿病的作用

大蒜素在糖尿病的發(fā)生、發(fā)展及其并發(fā)癥中可以通過(guò)多種方式對(duì)其進(jìn)行影響，進(jìn)而起到預(yù)防或減少并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者癥狀的作用。

3.1 通過(guò)氧化應(yīng)激作用參與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生

氧化應(yīng)激主要是通過(guò)激發(fā)細(xì)胞內(nèi)的炎癥信號(hào)傳導(dǎo)途徑和c-Jun氨基末端激酶通路，干擾了胰島素與胰島素受體結(jié)合后的信號(hào)傳導(dǎo)，最終減弱胰島素的生理作用，導(dǎo)致胰島素抵抗。近年研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激參與了糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展的過(guò)程，過(guò)氧化物生成增多或抗氧化物質(zhì)不足與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生有著密切的關(guān)系[10]。血清黃嘌呤氧化酶和丙二醛(MDA)的水平可分別從生成過(guò)程和生成物兩個(gè)方面反映體內(nèi)氧自由基的含量，是過(guò)氧化反應(yīng)的重要指標(biāo)。SOD是體內(nèi)氧自由基的清除酶，其活性大小代表體內(nèi)抗氧化反應(yīng)的能力。氧化和抗氧化作用的失衡是氧化應(yīng)激損傷發(fā)生的關(guān)鍵。

段玉敏等[11]應(yīng)用高、中劑量的大蒜素，觀察糖尿病大鼠模型的相關(guān)血清血指標(biāo)變化，發(fā)現(xiàn)大蒜素可以有效降低糖尿病大鼠血清MDA的水平，提高SOD的活性，逆轉(zhuǎn)糖尿病大鼠體內(nèi)氧化和抗氧化的失衡，減輕氧化應(yīng)激損傷的程度，大鼠空腹血漿葡萄糖水平的變化也支持這一結(jié)果。

有關(guān)氧化應(yīng)激的研究為糖尿病的臨床治療提供了一條嶄新的思路和方法,一些抗氧化劑如維生素C、維生素E、α-硫辛酸和N-乙酰半胱氨酸等在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物身上取得了滿(mǎn)意的成果[12]，但一些大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不那么令人滿(mǎn)意,可能是因?yàn)檠趸瘧?yīng)激是一個(gè)逐漸累積的過(guò)程，這些抗氧化劑不能持續(xù)阻止該反應(yīng)。因而需要深入研究氧化應(yīng)激的機(jī)制以篩選更為確實(shí)有效的抗氧化劑。

3.2 通過(guò)炎癥因子的表達(dá)預(yù)防糖尿病并發(fā)癥

目前有假設(shè)認(rèn)為Ⅱ型糖尿病可能是細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，是一種先天的免疫性疾病，炎癥在Ⅱ型糖尿病的發(fā)病機(jī)制中起媒介作用。與此同時(shí)，炎癥反應(yīng)在血管病變等并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中的作用，也扮演著重要的角色[13]。

CRP是機(jī)體組織受到各種損傷或炎癥刺激后由肝臟產(chǎn)生的一種急性期蛋白,研究發(fā)現(xiàn)CRP能直接誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生PAI-1和蛋白的表達(dá)，并使其活性增加，同時(shí)抑制擴(kuò)血管物質(zhì)一氧化氮合酶的表達(dá)和釋放[14]。因此能通過(guò)影響內(nèi)皮細(xì)胞的功能而加速微血管病變的進(jìn)展。在高血糖狀態(tài)下，CRP對(duì)于PAI-1的刺激作用更加明顯，導(dǎo)致高凝、血小板聚集和纖溶活性減低。IL-6和TNF-α也可刺激血管上皮細(xì)胞產(chǎn)生PAI-1，促進(jìn)血管鄰近細(xì)胞增殖，加速糖尿病血管病變的發(fā)生和發(fā)展。

通過(guò)張宏睿等[8]的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病模型組和大蒜素組血清CRP、TNF-α、PAI-1及IL-6水平均大于正常大鼠，這種升高可能與糖尿病大鼠胰島組織及β細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥性破壞引起的自身免疫反應(yīng)有關(guān)[15]。同時(shí)也預(yù)示了其引發(fā)血管病變等并發(fā)癥的可能性。大蒜素高、中劑量的應(yīng)用可以降低炎癥因子的水平，充分展示了其在預(yù)防糖尿病并發(fā)癥方面的重要作用。

3.3 影響糖尿病患者胰島素的水平

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，不同劑量的大蒜素均可以降低血糖值，其降血糖的作用主要是通過(guò)升高血清胰島素水平來(lái)實(shí)現(xiàn)的。同時(shí)，病理學(xué)觀察證實(shí)，大蒜素主要是通過(guò)促進(jìn)胰腺泡心細(xì)胞轉(zhuǎn)化、胰島細(xì)胞增殖、β細(xì)胞增多，從而使內(nèi)源性胰島素分泌增加而發(fā)揮降血糖作用[2]，而且大蒜素在體內(nèi)同脂肪、糖、蛋白質(zhì)結(jié)合后生成脂質(zhì)蒜素、糖質(zhì)蒜素、復(fù)合蛋白質(zhì)，這些結(jié)合物發(fā)揮作用，可以得到一種與維生素E相同的效果[16]。維生素E除了具有抗氧化的作用之外，還具有改善胰島素的效應(yīng)，關(guān)鍵是能維持胰島內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)的完整性，保證胰島素的合成與分泌[17]。

4 大蒜素通過(guò)調(diào)節(jié)免疫狀態(tài)來(lái)影響糖尿病的治療

Ⅱ型糖尿病患者因疾病的原因等免疫力大多較為低下，易并發(fā)感染等，成為嚴(yán)重影響糖尿病患者的生存質(zhì)量的因素。以往較多研究顯示，Ⅱ型糖尿病患者免疫狀態(tài)呈現(xiàn)一定的變化規(guī)律，與患者的疾病嚴(yán)重程度等有一定的相關(guān)性。外周血T淋巴細(xì)胞亞群及免疫球蛋白是評(píng)估患者的免疫狀態(tài)的常用和有效指標(biāo)，可以反映患者的健康狀態(tài)等。

通過(guò)丁虹等的報(bào)道，糖尿病小鼠的免疫功能及血液成分發(fā)生了明顯的變化，免疫器官萎縮、細(xì)胞吞噬功能及白細(xì)胞數(shù)下降，提示糖尿病患者可能處于非特異性免疫和細(xì)胞免疫功能低下的狀態(tài)[18]。血液中血紅蛋白含量下降，膽固醇含量增高，表明糖尿病患者血液攜氧能力降低，動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素升高[19]，提示在糖尿病的治療中應(yīng)改善患者的免疫狀態(tài)。大蒜素能明顯逆轉(zhuǎn)上述變化，表明了它對(duì)糖尿病患者心臟、血液系統(tǒng)的保護(hù)作用。

5 小結(jié)與展望

糖尿病是以糖代謝失常為主的一種常見(jiàn)的內(nèi)分泌性代謝疾病，病程長(zhǎng)且復(fù)雜，難根治。其治療需綜合調(diào)節(jié)體內(nèi)糖、脂肪、蛋白質(zhì)的代謝。近年來(lái)，在糖尿病的病因病機(jī)、醫(yī)藥防治等方面都取得了重要進(jìn)展。但能夠迅速控制血糖及根治糖尿病的藥物迄今還未問(wèn)世。而大蒜素作為一種從天然藥物中提取分離出的一個(gè)單體化合物，具有結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、易得、易合成、生物活性作用明顯、治療范圍廣泛等特點(diǎn)。為治療心腦血管疾病、抑制腫瘤等開(kāi)拓了廣闊的應(yīng)用前景，值得引起藥物和臨床工作者的重視。

[1] 陽(yáng) 平.糖尿病并發(fā)癥的藥物治療研究進(jìn)展[J].臨床合理用藥,2010,3(21):153-155.

[2] 馬鳳英,王文英.大蒜素的藥理學(xué)研究進(jìn)展[J].中草藥,1997,28(11):697-702.

[3] 張百俊,楊和連,劉愛(ài)琴.大蒜功能研究現(xiàn)狀[J].河南科技學(xué)院報(bào):自然科學(xué)版,2007,35(4):33-35.

[4] 林玉桓.Ⅱ型糖尿病臨床治療藥物的種類(lèi)與應(yīng)用現(xiàn)狀[J].廣西輕工業(yè),2008(7):10-11.

[5] 李立明.流行病學(xué)[M].5 版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2003:419.

[6] 廖奕華,鄧云梅,劉 湘,等.大蒜素保護(hù)心肌缺血再灌注損傷時(shí)心功能的實(shí)驗(yàn)研究[J].湖北中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2001,3(1):25-26.

[7] 劉 浩,崔美芝,李春艷.大蒜素對(duì)糖尿病大鼠血糖的影響[J].中國(guó)臨床康復(fù),2004,8(21):4264-4265.

[8] 張宏睿,林永廉.大蒜素對(duì)糖尿病大鼠CRP TNF-α PAI-1及IL-6的影響[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2008,10(2):34-35.

[9] 王美玲.大蒜降低血脂的流行病學(xué)調(diào)查與實(shí)驗(yàn)研究[J].營(yíng)養(yǎng)學(xué)報(bào),1982,4(4):307-321.

[10] 宋愛(ài)麗,宋慧芳,肖永紅,等.大蒜素聯(lián)合胰島素治療后2型糖尿病患者血漿高敏C反應(yīng)蛋白和C肽水平的變化[J].中國(guó)臨床康復(fù),2006,10(35):122.

[11] 段玉敏,王 賓.大蒜素對(duì)2型糖尿病大鼠氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2010,19(18):2240-2241.

[12] 李?lèi)?ài)琴,陸 環(huán),徐文靜,等.氧化應(yīng)激與2型糖尿病的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2010,10(12):2371-2372.

[13] 楊月蓮,梁瑜禎.氧化應(yīng)激與2型糖尿病[J].醫(yī)學(xué)綜述,2008,14(3):429-431.

[14] Paris M,Bernard-Kargar C,Berthault M F,et al.Specific and combined effects of insulin and glucose on functional pancreatic beta-cell mass in vivo in adult rats[J].Endocrinoogy,2003,144(6):2717-2727.

[15] Higa M,Zhou Yanting,Ravazzola M,et al.Troglitazone prevents mitochondrial alterations,β-cell destruction,and diabetes in obese prediatetic rats[J].Proc Nat Acad Sci U S A,1999,96(8):11513-11518.

[16] 吳 毅,孫莉敏,胡永善.糖尿病患者的康復(fù)治療與評(píng)定[J].中國(guó)臨床康復(fù),2003,7(1):15-23.

[17] 紅 莉,劉方永,夏作理.實(shí)驗(yàn)性糖尿病動(dòng)物模型的理論研究與應(yīng)用[J].中國(guó)臨床康復(fù),2005,9(3):210-212.

[18] 李明龍,陳 凌,徐德鳳.非胰島素依賴(lài)型糖尿病患者的免疫功能研究[J].上海免疫學(xué)雜志,1996,16(1):26-28.

[19] 蔣憲成,莊慶琪,梅美珍.四氧嘧啶性糖尿病大鼠體內(nèi)高密度脂蛋白和膽固醇的代謝[J].復(fù)旦學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,1985,12(6):456-460.