何首烏對人體的毒害作用The toxic reaction of polygoni multiflori on the body

臧 琳，金 嵩，劉玉翠，楊 陽，朱天信，韓玉坤綜述,齊 玲審校 (吉林醫(yī)藥學(xué)院：.0級臨床醫(yī)學(xué)院，.03級護(hù)理學(xué)院，3.病理教研室，吉林 吉林 303)

何首烏始載于《開寶本草》，又稱首烏、赤首烏，為蓼科植物何首烏(polygoni multiflori)的干燥塊根。何首烏主要產(chǎn)自于我國四川、湖南、貴州和河南等地區(qū)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，何首烏具有調(diào)節(jié)血脂、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、延緩衰老和益智等的藥理作用。臨床上何首烏可用于治療高血脂、脫發(fā)以及久病體虛等癥。此外，何首烏在減肥、美容美發(fā)、食品保健等領(lǐng)域應(yīng)用也頗為廣泛。然而，近幾年來在國內(nèi)外相繼出現(xiàn)了何首烏的毒性及不良反應(yīng)的報道。何首烏的主要成分為游離及結(jié)合態(tài)的蒽醌類，如大黃素、大黃酸，這些成分是引起肝腎毒性的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，在高濃度、長時間的作用下對肝細(xì)胞產(chǎn)生毒性，游離蒽醌類的毒性順序?yàn)椋禾J薈大黃素>大黃素甲醚>大黃素>大黃酚；結(jié)合態(tài)的蒽醌的毒性順序?yàn)榻Y(jié)合蘆薈大黃素>結(jié)合大黃素甲醚>結(jié)合大黃酚>結(jié)合大黃素>結(jié)合大黃酸[1]。

1 對肝臟的毒害作用

有研究證明：何首烏的脂溶性成分是引起肝細(xì)胞損傷的主要物質(zhì)，大黃素是主要的脂溶性成分之一，它對肝細(xì)胞存在著雙相作用，即低劑量促進(jìn)生長，高劑量抑制其生長[2]。臨床上藥物性肝病的患者如果超劑量短時間或低劑量長時間服用何首烏時，體內(nèi)大黃素的濃度如果達(dá)到閾值就會引起肝損傷。王濤等[3]等根據(jù)現(xiàn)有臨床肝毒性研究綜合分析，認(rèn)為“黃疸”是何首烏相關(guān)藥物肝毒性的主要特征，這就提示其毒性可能與膽汁淤積性肝損傷相關(guān)。

臨床上采用皮下注射雌激素的方法來建立大鼠膽汁淤積癥和黃疸模型，檢測血清堿性磷酸酶和γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平為膽汁淤積性評價的主要生化指標(biāo)。為此，用何首烏水提取物給大鼠連續(xù)用藥，在進(jìn)行一般毒性評價的同時，要重點(diǎn)選擇膽汁淤積和膽管損傷的相關(guān)指標(biāo)，考察其可能存在的肝臟毒性[4-5]。有實(shí)驗(yàn)表明，何首烏致肝損傷時檢測肝功能生化指標(biāo)天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶不敏感，提示：何首烏致肝損傷的機(jī)制可能與CCl4主要基于細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化致肝損傷的機(jī)制不同[6]。

目前，何首烏對肝臟的損傷機(jī)理尚不明確。據(jù)報道，何首烏中含有的蒽醌類的大黃素、大黃酚、大黃素甲醚等，有類似腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，對肝臟可能有一定的毒性作用。此外，何首烏對肝臟的毒害作用可能與患者肝臟同功酶代謝及其蛋白質(zhì)分泌缺陷或缺乏的因素有關(guān)；也有可能其代謝產(chǎn)物引起肝細(xì)胞脂質(zhì)過氧化致肝細(xì)胞壞死；或者是在代謝過程中某種毒性物質(zhì)干擾肝細(xì)胞攝取血中膽汁分泌的功能和結(jié)構(gòu)，并破壞細(xì)胞膜運(yùn)載膽鹽的受體，導(dǎo)致膽汁流障礙，形成瘀膽，同時影響細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶活性，使肝細(xì)胞正常的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生異常，致肝損害[7]。但何首烏引起肝損害的原因仍有待進(jìn)一步研究。

幸運(yùn)的是，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)何首烏及其制劑引起的肝損害預(yù)后良好，肝功能異常多為可逆性的，并且少數(shù)肝功能異?；颊呓?jīng)停藥后即可自愈，多數(shù)患者停藥并經(jīng)過一段時間保肝治療后也可以治愈。胡錫琴[8]等將大鼠每天按不同劑量40、20、10 g/kg(分別相當(dāng)于成人每日臨床用量的100、50、25倍)何首烏煎液灌服大鼠1次，連續(xù)14周后檢測大鼠血液生化學(xué)指標(biāo)及凝血時間，稱量臟器重量并計(jì)算大鼠臟器指數(shù)。與對照組相比，給藥組大鼠肝臟轉(zhuǎn)氨酶天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和血清堿性磷酸酶在不同階段均有一定的改變，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，臟器指數(shù)與對照組相比也有所變化。

總之，何首烏對肝臟可能會造成一定的損傷，但這種損傷一般屬于可逆性損傷。由于這方面的研究過少，更多的何首烏關(guān)于肝臟毒害作用的機(jī)制還需深入研究。

2 對腎的毒害作用

腎是人體中一個極其重要而又具有很多功能的器官。它可以生成尿液，并將機(jī)體新陳代謝產(chǎn)生的諸多廢物通過腎小球?yàn)V過、腎小管的重吸收功能，最后隨著尿液排出體外。

經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究證明，何首烏的藥效可作為改善腎陽虛證腰膝酸軟、精神萎靡、陽虛水泛，以及腎精虧虛、肝氣虛弱所致血液虧虛的基礎(chǔ)，并作為其甘溫、入肝、腎經(jīng)藥性的組成部分[9]。但所有的藥物都有其雙面性，即低劑量長時間服用或高劑量短時間服用都會對人體產(chǎn)生一定的毒害作用。因此，何首烏也會導(dǎo)致一定程度的腎損害，但這方面的研究極少。

李奇等[6]在對何首烏不同提取物的毒性比較實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)：生何首烏與制何首烏都可引起腎小管上皮細(xì)胞水腫，使之發(fā)生顆粒樣變性；并使腎小球的體積增大,且發(fā)生毛細(xì)血管腔內(nèi)紅細(xì)胞淤積或系膜區(qū)輕至中度增寬，可伴系膜細(xì)胞及基質(zhì)增生，也可有包曼氏囊腔狹窄并伴系膜細(xì)胞及基質(zhì)增生。據(jù)此可分析，何首烏對腎的毒害作用可能是通過直接引起腎小球和/或腎小管損傷后，繼而造成腎小球的濾過率減少，也可能導(dǎo)致腎小管重吸收功能受損，同時伴有腎小球毛細(xì)血管袢發(fā)生炎癥阻塞，導(dǎo)致腎小管周圍毛細(xì)血管壓力下降，引起球管失衡，最終引起腎損傷和腎功能下降。但這些只是猜測，何首烏引起腎損害的機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。

3 對腦的毒害作用

何首烏的水溶性提取物主要是二苯乙烯苷，它除了可以引起肝損傷之外，還可以引起腦損傷。臨床研究表明，何首烏可以改善高脂血癥、冠狀動脈疾病以及一些與衰老相關(guān)的神經(jīng)癥。Soo Vin Lin等為探討何首烏對腦血管的保護(hù)作用，在體外建立了缺血性腦損傷的小鼠模型，他們將何首烏的正己烷提取物、乙酸乙酯提取物和甲醇提取物(100 mg/kg)腹腔注射到小鼠體內(nèi)，30 min后觀察到何首烏的正己烷提取物可以通過內(nèi)皮型一氧化氮合酶機(jī)制阻止腦缺血損傷[10]。但是，當(dāng)何首烏的用量超過一定量時，其對腦血管不但起不到保護(hù)的作用，反而會損害人腦的機(jī)能。

另外，對慢性腦缺血大鼠學(xué)習(xí)記憶影響的研究發(fā)現(xiàn)，服用適量的何首烏，其中的二苯乙烯苷可抑制海馬乙酰膽堿酯酶活性，并且可以減少海馬蛋白磷酸酶2A和微管相關(guān)蛋白2的表達(dá)；當(dāng)何首烏過量時，可引起機(jī)體的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，從而抑制乙酰膽堿酯酶的活性，同時增加磷酸酶2A和微管相關(guān)蛋白2的表達(dá)，導(dǎo)致機(jī)體學(xué)習(xí)和記憶能力有所下降[11]。因此，何首烏在一定劑量時對腦也可能存在毒害作用，但其毒害作用發(fā)生的準(zhǔn)確劑量，引起損傷的機(jī)制有待進(jìn)一步的研究。

此外，何首烏除了對人體的臟器有毒害作用，也會引起過敏反應(yīng)、家族性過敏、藥物熱、眼部色素沉著、精神問題、上消化道出血等一系列的癥狀[12]。

4 展 望

臨床上使用何首烏的成藥很多?？傮w來講，何首烏對人體肝臟的毒害作用顯著，應(yīng)引起人們的廣泛重視;而關(guān)于何首烏對其他臟器的毒害作用研究較少，且引起機(jī)體損害的機(jī)制尚不清楚，還須進(jìn)一步研究。臨床需用何首烏的患者，應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下，正確、科學(xué)地使用，以減少機(jī)體損害，并且定期復(fù)查肝臟、腎、肺和腦等器官的功能，以便及早發(fā)現(xiàn)、早治療和早恢復(fù)。

[1] 王伽伯，馬永剛，張 萍，等.炮制對大黃化學(xué)成分和肝腎毒性的影響及其典型相關(guān)分析[J].藥學(xué)學(xué)報，2009，44(8):885-890.

[2] 張瑞晨,劉 斌,孫震曉,等.何首烏提取物對人正常肝細(xì)胞L02周期阻滯及凋亡的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報,2010,8(6):554-561.

[3] 王 濤，王佳穎，江振洲，等.何首烏水提物大鼠連續(xù)灌胃給藥28d肝毒性研究——膽汁淤積相關(guān)性分析[J].中國醫(yī)藥雜志，2012，37(10):1445-1449.

[4] 宿硯明，張宗明.肝內(nèi)膽汁淤積癥的診斷和治療[J].世界華人消化雜志，2008，16(11):1210-1214.

[5] Kostrubsky S E，Strom S C，Kalgutkar A S，et al.Inhibition of hepatobiliary transport as a predictive method for clinical hepatotoxicity of nefazodone[J].Toxicol Sci，2006，90(2):451-459.

[6] 李 奇，趙奎軍，趙艷玲，等.大劑量何首烏醇提物致大鼠多臟器損傷研究[J].環(huán)球中醫(yī)藥,2013，6(1):1-7.

[7] 張 栩，丁向春.口服何首烏致肝臟損害6例報告[J].寧夏醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2000，22(2):115-116.

[8] 胡錫琴，楊曉青，刑玉瑞，等.制何首烏致肝損害的實(shí)驗(yàn)研究[J].陜西中醫(yī)，2006，27(5):625-626.

[9] 陳素紅，呂圭源，范 景，等.何首烏不同提取物對雌二醇致腎陽虛小鼠的影響[J].中國新藥與臨床藥理，2008,19(6):426-429.

[10] Lee S V，Choi K H，Choi Y W，et al.Hexane extracts of Polygonum multiflorum improve tissue and fuctional outcome following focal cerebral ischemia in mice[J].Mol Med Rep，2014,9(4):1415-1421.

[11] 劉 麗，李 林，趙 玲，等.二苯乙烯苷對慢性腦缺血大鼠學(xué)習(xí)記憶的影響[J].中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2008，22(2):108-115.

[12] 孫皎月.何首烏的不良反應(yīng)[J].海峽藥學(xué),2001，13(3):111-112.