牛黃及其復(fù)方制劑的臨床應(yīng)用概況

★ 易長勝 廖坤 易俊媛

(1.東莞市清溪鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心 廣東 東莞 523660；2.東莞市清溪醫(yī)院 廣東 東莞 523660)

牛黃為牛科動(dòng)物牛BostaurusdomesticusGmelin的干燥膽結(jié)石，系患有結(jié)石的病牛奉獻(xiàn)給人類的寶物，是中醫(yī)臨床上使用的一種名貴珍稀藥材。李時(shí)珍曰：“牛之黃，牛之病也。其病在心及肝膽之間，凝結(jié)成黃”。由于牛黃稀少，貴如犀角，故又稱犀黃。

牛黃在我國藥用已有二千多年的歷史，是高熱驚厥病人急救的首選傳統(tǒng)中藥，在治療驚風(fēng)、痙厥抽搐病證方面具有獨(dú)特的效果，其藥用價(jià)值被歷代的醫(yī)家所推崇。我國最早的藥物學(xué)著作——漢代的《神農(nóng)本草經(jīng)》中就記載牛黃“主驚癇，寒熱，熱盛狂痙”；《名醫(yī)別錄》則謂牛黃“療小兒諸癇熱，口不開；大人狂癲”；孫思邈曰：“益肝膽，定精神，除熱，止驚痢，辟惡氣”；明代《本草綱目》注明牛黃“痘瘡紫色、發(fā)狂譫語者可用”。

由于牛黃的臨床療效突出，應(yīng)用范圍廣泛，已為人們所密切關(guān)注。現(xiàn)就牛黃的種類與來源、人工牛黃與培植牛黃及體外培育牛黃、牛黃及其復(fù)方制劑的臨床應(yīng)用等方面的研究作一概述。

1 牛黃的種類與來源

牛黃的種類包括天然牛黃和牛黃代用品。

天然牛黃根據(jù)來源不同，可分為國產(chǎn)牛黃和進(jìn)口牛黃。國產(chǎn)牛黃中，產(chǎn)于新疆、甘肅、陜西者，稱“西牛黃”；產(chǎn)于北京、天津等華北地區(qū)者，稱“京牛黃”；產(chǎn)于東北三省者，稱“東牛黃”；另外，四川、西藏、青海、廣西、江蘇、上海等地也有出產(chǎn)。進(jìn)口牛黃中，產(chǎn)于加拿大、巴西、阿根廷、烏拉圭、智利等國家而集散于美國舊金山者，稱“金山牛黃”；產(chǎn)于印度、尼泊爾者，稱“印度牛黃”；產(chǎn)于新西蘭、澳大利亞者，稱“澳洲牛黃”；產(chǎn)于非洲者，稱“非洲牛黃”。進(jìn)口牛黃的色澤、氣味，均不及國產(chǎn)牛黃[1]。

天然牛黃根據(jù)結(jié)石生長的位置不同，還可分為“膽黃”(也稱“蛋黃”或“個(gè)黃”)和“管黃”兩種。膽黃存在于膽囊中，呈類圓形或卵形；管黃存在于膽管或肝管中，呈長管形。

天然牛黃的自然發(fā)生率非常之低，故有“千金易得，牛黃難求”之說。由于產(chǎn)量稀少，長期以來，我國天然牛黃資源日益緊缺，難以滿足臨床用藥的需要。為此，國家藥品管理部門自從1956年以來，陸續(xù)批準(zhǔn)了3個(gè)牛黃代用品，即人工牛黃、培植牛黃和體外培育牛黃。

2 人工牛黃與培植牛黃及體外培育牛黃

人工牛黃的研制始于20世紀(jì)50年代，衛(wèi)生部分別于1956年11月、1957年4月和1963年批準(zhǔn)天津中藥廠、北京同仁堂中藥提煉廠和上海中藥一廠研制的人工牛黃，并在1971年召開的全國人工牛黃會(huì)議上統(tǒng)一了全國人工牛黃的處方：12.5%膽酸、0.7%膽紅素、15%豬去氧膽酸、2%膽固醇、1.5%硫酸鎂、0.5%硫酸亞鐵和3%磷酸氫鈣為原料，淀粉加至100%。1972年又頒布了人工牛黃質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，批準(zhǔn)人工牛黃作為牛黃原料的部分代用品，以緩解臨床用藥的急需。由于人工牛黃配方的化學(xué)成分與天然牛黃相差較大，藥效也有某些不足之處，加上生產(chǎn)工藝尚不統(tǒng)一，產(chǎn)品質(zhì)量不夠穩(wěn)定，因此，1989年衛(wèi)生部對人工牛黃質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂。并于1995年將重新修訂的人工牛黃質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)予以發(fā)布，同時(shí)規(guī)定各地依據(jù)原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)核發(fā)的人工牛黃生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)一并停止使用。這種人工牛黃新配方由貝斯素、豬去氧膽酸、膽酸、膽紅素、膽固醇、無機(jī)鹽等組成。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，人工牛黃新配方在化學(xué)成分方面與天然牛黃基本接近；其中樞鎮(zhèn)驚、抗驚厥、解熱、抗炎、護(hù)肝、利膽、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、增強(qiáng)心肌收縮力等藥效指標(biāo)均接近天然牛黃，明顯強(qiáng)于原人工牛黃[2]。

20世紀(jì)70年代以來，我國科技工作者又開展了培植牛黃的研究。1974年，廣東?？悼h的科技人員在活體菜牛的膽囊植入異物(埋核)并接種細(xì)菌引起供試家畜的膽囊發(fā)炎，形成膽結(jié)石，首次在活體菜牛的膽囊進(jìn)行培植牛黃試驗(yàn)獲得成功[3]。1985年，廣東、河北委托醫(yī)藥界專家召開省級(jí)鑒定會(huì)，認(rèn)真總結(jié)人工培植牛黃的生產(chǎn)技術(shù)經(jīng)驗(yàn)，并在廣東、山西建成人工培植牛黃基地[4]。有關(guān)的研究結(jié)果表明[5]，培植牛黃其外觀、色澤、形狀與天然牛黃相同；牛黃的成分含量基本相同；兩者紅外圖譜相似；在同等條件下進(jìn)行的藥理作用與毒性比較研究，觀察到兩者均具有鎮(zhèn)靜、抗驚厥、解熱、抗炎、強(qiáng)心及降壓作用，且作用強(qiáng)度與毒性也相近似，表明培植牛黃在主要藥效學(xué)方面與天然牛黃的作用基本相似。國家于1990年頒發(fā)了培植牛黃新藥證書。

1983年，武漢醫(yī)學(xué)院蔡紅嬌等人根據(jù)結(jié)石形成的流體力學(xué)理論，應(yīng)用人體膽囊膽固醇結(jié)石形成的方法，在新鮮牛膽汁中成功地制造出牛膽紅素鈣結(jié)石，并將其稱為“制牛黃”[6]。這是我國首次研制的體外培育牛黃，這種制牛黃經(jīng)過理化性質(zhì)和藥物效應(yīng)檢驗(yàn)證實(shí)，與天然牛黃相比基本相似；且顯著優(yōu)于一般人工配制的牛黃粉[7]；應(yīng)用微量元素光譜半定量分析，結(jié)果檢出的元素幾乎與天然牛黃完全相似；在此基礎(chǔ)上，蔡紅嬌等人又對體外培育牛黃進(jìn)行了處方、工藝、成分、化學(xué)結(jié)構(gòu)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性等一系列的藥學(xué)研究和藥效學(xué)、毒理學(xué)、特殊毒理等18個(gè)項(xiàng)目100多個(gè)指標(biāo)的研究。研究結(jié)果表明，體外培育牛黃的性狀、成分與優(yōu)質(zhì)天然牛黃一致。并于1993年獲國家發(fā)明專利，1997年獲國家一類中藥新藥證書，1998年正式投產(chǎn)。臨床研究表明，體外培育牛黃具有與天然牛黃類似的豁痰、清熱解毒、清心開竅和涼肝熄風(fēng)等作用，可用于替代天然牛黃治療熱病神昏、中風(fēng)痰迷、驚厥抽搐、癲癇發(fā)狂、咽喉腫痛、口舌生瘡、癰腫疔瘡等病癥。專家們一致認(rèn)為，體外培育牛黃是目前非天然牛黃當(dāng)中最理想的天然牛黃替代品[8]。

國內(nèi)約有650種含牛黃的中成藥品種，2004年以前生產(chǎn)這些中成藥主要使用的是人工牛黃。為了解決中成藥生產(chǎn)和使用過程中天然牛黃與牛黃代用品混用的問題，2004年1月國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)出了《關(guān)于牛黃及其代用品使用問題的通知》，規(guī)定對于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中含牛黃的臨床急重病癥用藥品種(包括安宮牛黃丸、大活絡(luò)丸、牛黃清心丸、片仔癀、麝香保心丸等42種)和國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的含牛黃的新藥，可以將處方中的牛黃以培植牛黃、體外培育牛黃替代牛黃等量投料使用，但不得以人工牛黃替代；其他含牛黃的品種可以將處方中的牛黃以培植牛黃、體外培育牛黃或人工牛黃替代牛黃等量投料使用。

3 牛黃及其復(fù)方制劑的臨床應(yīng)用

3.1 治療中風(fēng) 邢峰麗等[9]給腦中風(fēng)患者采取常規(guī)綜合搶救治療，對昏迷、抽搐、發(fā)熱控制后，再結(jié)合使用安宮牛黃丸，每次0.5丸，溫開水溶化鼻飼，每天2次，療程3～5天，結(jié)果34例患者中，抽搐在24小時(shí)內(nèi)停止12例(占35%)、在48小時(shí)內(nèi)停止8例(占24%)、在72小時(shí)內(nèi)停止6例(占17%)，因再出血或梗死加重8例(占24%)。蔡紅嬌等[10]使用體外培育牛黃替代天然牛黃制成的安宮牛黃丸，采用隨機(jī)雙盲法和隨機(jī)單盲法選定248例患者，觀察其治療中風(fēng)(痰熱閉竅證)的臨床療效，并按相同方法選定148例患者用天然牛黃的安宮牛黃丸作對照，結(jié)果兩者的顯效率分別為47.98%和47.97%，有效率分別為84.68%和84.46%，兩者療效無顯著性差異。同樣，單味體外培育牛黃與單味天然牛黃對于中風(fēng)(痰熱閉竅證)也有較好的療效，痊愈顯效率分別為37.90%和32.25%，總有效率分別為86.3%和80.6%[11]。

3.2 治療腦血管病 王志輝等[12]運(yùn)用靜脈滴注清開靈注射液治療缺血性腦血管病130例(其中包括短暫性的腦缺血發(fā)作102例，腦梗塞28例)，每日1次，連用2周，結(jié)果治愈91例，顯效22例，有效13例，無效4例，總有效率96.9%。醒腦靜注射液是由安宮牛黃丸改良后的水溶性靜脈注射用制劑，王玨等[13]運(yùn)用醒腦靜注射液治療急性腦血管病(腦梗塞、腦出血)，觀察組82例中，痊愈5例、顯效42例、進(jìn)步25例，總有效率87.8%；對照組80例中，痊愈2例、顯效30例、進(jìn)步28例，總有效率75.0%。兩組總有效率比較，有非常顯著性的差異(P<0.001)。

3.3 治療重型顱腦損傷 周杰等[14]用安宮牛黃丸與西藥結(jié)合治療重型顱腦損傷患者36例，傷后或手術(shù)后在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予口服安宮牛黃丸(不能口服者鼻飼)，每次1丸，每天2次，連服5天，結(jié)果有效28例(顯效16例)，重度殘疾和持續(xù)植物狀態(tài)2例，死亡6例。

3.4 治療冠心病心絞痛 蟾射救心丸為衛(wèi)生部頒發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)藥品，洪治平等[15]運(yùn)用蟾射救心丸治療冠心病心絞痛200例，結(jié)果表明對不同證型、不同病情的初發(fā)型和穩(wěn)定型勞累性心絞痛均有較好的療效，總有效率為94.0%。

3.5 治療高血壓 周端求等[16]運(yùn)用牛黃降壓丸治療肝火旺盛、兼夾痰濁證型之原發(fā)性高血壓，并隨機(jī)設(shè)硝苯吡啶對照組，兩組均以4周為1個(gè)療程，根據(jù)病情可連續(xù)服用1～2療程，治療期間一律停用對高血壓及免疫功能有影響之藥物，3個(gè)月后統(tǒng)計(jì)療效，結(jié)果觀察組160例中，顯效130例、有效25例，總有效率96.87%；對照組120例中，顯效40例、有效37例，總有效率64.17%。兩組總有效率比較，有顯著性差異。劉殿平等[17]將78例高血壓患者在常規(guī)降壓藥物的基礎(chǔ)上加用牛黃降壓丸，15天為一個(gè)療程，結(jié)果顯效64例，有效12例，總有效率97.44%。

3.6 治療敗血癥 王肖蓉等[18]用安宮牛黃丸治療敗血癥150例，且聯(lián)合應(yīng)用抗生素，結(jié)果2天后即有見效，平均5天，治愈98例，顯效29例，有效20例，無效3例，總有效率為98%。

3.7 治療嬰幼兒肺炎 劉文[19]用安宮牛黃丸治療嬰幼兒肺炎，3個(gè)月以下患兒每次服1/6丸，3個(gè)月以上患兒每次服1/3丸，每天3次，一般口服，昏迷或嚴(yán)重呼吸困難者采用胃管注入，結(jié)果痊愈48例，好轉(zhuǎn)1例，治愈率98%。

3.8 治療皮膚疾患 林建萍[20]使用牛黃解毒片外涂患處治療熱毒郁結(jié)所致頭面部或體表的熱癤、疔瘡、無名腫毒、丹毒及痤瘡等皮膚疾患95例，每日早晚各1次，一般2～3次即愈，重癥者連續(xù)使用7～8次也可告愈。賈麗梅等[21]采用靜脈滴注清開靈注射液治療銀屑病(牛皮癬)，每日1次，30天為1療程，治療1～3個(gè)療程后，71例患者中，治愈52例、顯效9例、有效6例、無效4例，總有效率為94.37%。

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