慢性阻塞性肺疾病中Sirtuins的研究進(jìn)展

陳 剛

(解放軍第四二五醫(yī)院 呼吸內(nèi)科， 海南 三亞 572000)

慢性阻塞性肺疾病中Sirtuins的研究進(jìn)展

陳 剛*

(解放軍第四二五醫(yī)院 呼吸內(nèi)科， 海南 三亞 572000)

Sirtuins是第Ⅲ類組蛋白去乙酰化酶，主要成員SIRT1、SIRT6與慢性阻塞性肺疾病(COPD)發(fā)病機制有密切關(guān)系。SIRT1、SIRT6在COPD患者肺部中表達(dá)下調(diào)，并通過多種機制調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)、肺部自噬與衰老。Sirtuins可能是COPD發(fā)生過程中的一個調(diào)控分子家族。

慢性阻塞性肺?。籗irtuins；SIRT1；SIRT6

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是以不完全可逆的氣流受限為特征并呈進(jìn)行性發(fā)展的疾病。此病患人數(shù)多，死亡率高，社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，已成為影響人類健康的重要的公共衛(wèi)生問題。COPD目前居全球死亡原因的第4位，據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)計，至2020年COPD將位居世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第5位。中國的流行病學(xué)調(diào)查表明，40歲以上人群COPD患病率為8.2%，患病率之高十分驚人。引起COPD的危險因素包括個體易感因素以及環(huán)境因素兩個方面，兩者相互影響[1]。Sirtuins可能是慢性阻塞性肺疾病發(fā)生過程中的一個調(diào)控分子[2]。然而，目前國內(nèi)有關(guān)Sirtuins相關(guān)于COPD發(fā)病機制等研究報道較少。本文主要從Sirtuins與COPD關(guān)系研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 Sirtuins家族

Sirtuins是近年來發(fā)現(xiàn)的第Ⅲ類組蛋白去乙?；福浠钚砸蕾嘚AD+。Sirtuins主要位于細(xì)胞的核仁內(nèi)，是一種從細(xì)菌到人類都高度保守的去乙?；割悺Ｈ祟怱irtuins家族中公認(rèn)的成員有7個，即SIRT1～7。Sirtuins具有廣泛的生物學(xué)作用，例如細(xì)胞分化、細(xì)胞死亡、細(xì)胞衰老、代謝、炎性反應(yīng)、 氧化應(yīng)激抵抗和轉(zhuǎn)錄調(diào)控等[3]。與COPD發(fā)病機制有密切關(guān)系的是SIRT1、SIRT6。國外已有不少的研究證實SIRT1、SIRT6和COPD有著密切的關(guān)系，在國內(nèi)相關(guān)的資料尚少。

SIRT1具有調(diào)控代謝的功能，主要通過對組蛋白、轉(zhuǎn)錄因子及其他蛋白修飾的賴氨酸殘基進(jìn)行去乙酰化，調(diào)節(jié)基因的表達(dá)[4]。其作用底物除組蛋白外，還包括多種非組蛋白如forkhead轉(zhuǎn)錄因子(forkhead box O，F(xiàn)OXO)、P53、核因子-κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)、內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(induced nitric oxide synthase，iNOS)等，參與調(diào)控DNA 修復(fù)、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激和細(xì)胞衰老等多種生理病理過程。

SIRT6是異常染色質(zhì)相關(guān)核蛋白，參與堿基切除修復(fù)。SIRT6高表達(dá)于大腦和骨骼肌。在體外，它不但具有去乙酰化酶活性，還具有較強的ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶活性[5]。

2 SIRT1和COPD

2.1SIRT1在吸煙人群和COPD患者肺部中表達(dá)下調(diào)

有報道，煙草中的成分能夠下調(diào)肺泡巨噬細(xì)胞和支氣管上皮細(xì)胞中SIRT1的表達(dá)及活性，從而影響其下游基因的表達(dá)，并破壞SIRT1與一些炎性蛋白的相互作用，進(jìn)而導(dǎo)致COPD的發(fā)生發(fā)展[6]。在COPD動物模型、COPD患者及吸煙人群肺部也發(fā)現(xiàn)SIRT1表達(dá)下調(diào)[7]。與非吸煙人群相比，吸煙人群和COPD患者肺組織巨噬細(xì)胞中SIRT1表達(dá)水平降低，P65的乙?；鰪?。這可能是因為煙草中的成分使SIRT1發(fā)生氧化/亞硝基化等翻譯后修飾[8]。

2.2 SIRT1與NF-κB調(diào)節(jié)促炎性基因表達(dá)

香煙誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)可以下調(diào)SIRT1的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致NF-κB和激活蛋白1(activator protein 1，AP-1)乙?；皆黾?，基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9, MMP9)轉(zhuǎn)錄活性增強，且這種改變與肺功能損傷的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[9]。另外，采用RNA干擾技術(shù)抑制人單核細(xì)胞系中SIRT1的表達(dá)后，香煙介導(dǎo)的NF-κB活性和促炎性介質(zhì)的釋放均有所增加，在SIRT1缺失的轉(zhuǎn)基因小鼠中也證實了這一點[10]。NF-κB通過釋放炎性介質(zhì)，肺部發(fā)生慢性炎性反應(yīng)，在COPD發(fā)展過程中是極其重要的[11]。組蛋白乙?；脑鰪妼σ鹁植看傺滓蜃拥尼尫牌鹬匾淖饔?，而SIRT1作為一種重要的蛋白參與到組蛋白的去乙?；拓?fù)性調(diào)節(jié)NF-κB的活性，從而減少炎性因子的釋放[12- 13]。NF-κB是肺上皮細(xì)胞的一個啟動子，誘導(dǎo)炎性細(xì)胞進(jìn)入肺部，SIRTl通過抑制NF-κB轉(zhuǎn)錄達(dá)到抗炎目的[14]。

2.3 SIRT1與肺部自噬調(diào)節(jié)

自噬在香煙誘導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)中扮演重要角色，也可能是導(dǎo)致COPD發(fā)病機制之一[15]。香煙介導(dǎo)的氧化應(yīng)激能誘導(dǎo)肺部自噬的發(fā)生，且在SIRT1缺失的轉(zhuǎn)基因小鼠中這種現(xiàn)象更為顯著，而SIRT1激動劑白藜蘆醇則能減少自噬的發(fā)生[16]。此外，PARP-1抑制劑也能通過激活SIRT1而減少香煙誘導(dǎo)的自噬。這些都說明了SIRT1-PARP-1通路在香煙誘導(dǎo)的自噬發(fā)生中起著重要的調(diào)節(jié)作用，可見，SIRT1是肺部自噬的重要調(diào)節(jié)者。

另外，STRT1和FoxO3相關(guān)的信號通路參與對哺乳動物自噬的調(diào)節(jié)。在體外培養(yǎng)的細(xì)胞或者轉(zhuǎn)基因鼠體內(nèi)，SIRT1能夠激活自噬作用，SIRT1/轉(zhuǎn)基因鼠的一些表型和自噬蛋白(autophgy-related gene product, Atg5)/小鼠相似。SIRT1與自噬蛋白Atg5、Atg7和Atg8的去乙?；嘘P(guān)，表明長壽基因SIRT1和自噬降解過程的相關(guān)性。FoxO3能夠誘導(dǎo)微管相關(guān)蛋白(lignt chain, LC3)和BCL2/腺病毒E1B相互作用蛋白3(Bnip3)等激活自噬活動的蛋白表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞降解作用，維持生物體的能量代謝[17]。

2.4 SIRT1與肺部衰老

抗衰老分子可能影響衰老過程，并與COPD的發(fā)病機制有關(guān)。NAD+依賴的組蛋白/蛋白去乙?；冈诙喾N病理過程中起關(guān)鍵作用，如應(yīng)激抵抗、新陳代謝、凋亡、細(xì)胞衰老、分化和機體衰老[18]。SIRT1對維持染色質(zhì)的靜默狀態(tài)是必需的。環(huán)境應(yīng)激(如煙草暴露)使巨噬細(xì)胞(在體外)和大鼠肺(在體內(nèi))中SIRT1水平下降，同時伴隨炎性細(xì)胞因子表達(dá)增加[8, 19- 20]。COPD患者肺細(xì)胞中SIRT1和Ⅱ型組蛋白去乙?；?histone deacetylase，HDAC)亦明顯減少[21]。SIRT1具有防止DNA損傷和細(xì)胞衰老的功能，沉默毛細(xì)血管擴張共濟(jì)失調(diào)突變基因(ataxia telangiectasia mutated，ATM)激酶可以上調(diào)SIRT1的表達(dá)，減少DNA損傷和細(xì)胞衰老[22]。用遺傳學(xué)方法過表達(dá)SIRT1或SIRT1選擇性激動劑(SRT1720)，證明SIRT1使應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞早衰減輕并使小鼠避免發(fā)生吸煙和彈性蛋白酶誘導(dǎo)的肺氣腫[23]。這種保護(hù)作用與SIRT1使轉(zhuǎn)錄因子FOXO3去乙酰化有關(guān)，而非抑制NF-κB/IKK2誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)，提示SIRT1通過FOXO3使細(xì)胞衰老減少，進(jìn)而防止COPD的發(fā)生，激活SIRT1和HDAC2可能是COPD非常有吸引力的治療策略。

因此，通過藥物干預(yù)SIRT1的表達(dá)水平及活性可能是改善COPD患者肺部異常炎性反應(yīng)的重要手段。

3 SIRT6和COPD

SIRT6抑制TGF-β誘導(dǎo)人支氣管上皮細(xì)胞衰老，SIRT6抗衰老能力主要通過轉(zhuǎn)錄P21/waf1退化蛋白[24]。SIRT6在COPD患者肺臟中的表達(dá)也同樣減少。HDAC-2在COPD患者的周圍肺組織及肺泡巨噬細(xì)胞中的活性及表達(dá)顯著下降，進(jìn)而涉及炎性反應(yīng)加重及糖皮質(zhì)激素不敏感。另外，初步研究發(fā)現(xiàn)COPD患者肺臟的Klotho及SMP-30水平也出現(xiàn)了下降。SIRT6激活劑是另一種抑制肺臟加速衰老的途徑[25]。

4 展望

目前，SIRT1已經(jīng)成為當(dāng)前的一個研究熱點，已經(jīng)明確證實SIRT1可通過去乙酰化組蛋白/非組蛋白和一些轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，在細(xì)胞水平上參與基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控、DNA損傷修復(fù)和細(xì)胞凋亡等，維持機體正常的生命活動。雖有研究證實SIRT1和SIRT6與COPD有相關(guān)性，但研究都沒有與臨床的運用相結(jié)合，因此， SIRT1和SIRT6若想要作為靶點真正運用到臨床疾病的治療上，仍需進(jìn)一步深入的研究。

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Recent advances of Sirtuins in chronic obstructive pulmonary disease

CHEN Gang*

(Dept. of Respiratory Medicine, the 425th Hospital of People’s Liberation Army, Sanya 572000, China)

Sirtuins are class Ⅲ histone deacetylase. SIRT1 and SIRT6 are the major members of Sirtuins participated in the development of chronic obstructive pulmonary disease(COPD). The expression of SIRT1 and SIRT6 was down-regulated in the lungs of patients with COPD. They regulate inflammatory reaction, lung autophagy and senescence through multiple mechanisms. Sirtuins may be one of major regulatory molecule family in the progression of COPD.

COPD; Sirtuins; SIRT1; SIRT6

2013- 08- 14

2013- 12- 23

*通信作者(correspondingauthor)： ch.g_7.12@126.com

1001-6325(2014)04-1010-04

短篇綜述

R-1

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